Insulin

1. Aperçu

L'insuline est une hormone peptidique endogène de 51 acides aminés sécrétée par les cellules bêta pancréatiques des îlots de Langerhans. C'est l'hormone anabolique principale du métabolisme des vertébrés, coordonnant l'élimination des nutriments postprandiaux et l'homéostasie énergétique à long terme dans le foie, les muscles squelettiques, le tissu adipeux et le système nerveux central. La molécule se compose de deux chaînes, une chaîne A de 21 résidus et une chaîne B de 30 résidus, liées de manière covalente par deux ponts disulfure interchaînes (Cys A7-Cys B7 et Cys A20-Cys B19) et stabilisées par un pont disulfure intrachaîne unique (Cys A6-Cys A11) [24][26].

L'insuline occupe une place singulière dans l'histoire médicale. Durant l'été 1921, Frederick Banting et Charles Best, travaillant dans le laboratoire de John Macleod à l'Université de Toronto, ont produit le premier extrait pancréatique capable de corriger réversiblement l'hyperglycémie chez des chiens pancréatectomisés. Suite au perfectionnement du processus de purification par James Collip, l'extrait a été administré le 11 janvier 1922 à Leonard Thompson, âgé de 14 ans, qui mourait d'une acidocétose diabétique à l'Hôpital Général de Toronto. La première dose n'a produit qu'une réponse modeste et a provoqué un abcès stérile. Une seconde préparation, plus purifiée, administrée le 23 janvier 1922, a considérablement abaissé la glycémie, résolu la cétonurie et rétabli le patient. Leonard Thompson a survécu jusqu'en 1935 [24]. Banting et Macleod ont reçu le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1923 ; Banting a partagé sa part avec Best, et Macleod a partagé la sienne avec Collip.

Pendant les six décennies suivantes, l'insuline clinique a été obtenue par extraction acide-éthanolique de pancréas bovins et porcins. En 1978, des scientifiques de Genentech dirigés par David Goeddel ont rapporté la première insuline humaine recombinante exprimée dans Escherichia coli à partir de gènes de chaînes A et B synthétisés chimiquement, avec une combinaison ultérieure des chaînes [25]. Humulin R, la première protéine thérapeutique dérivée d'ADN recombinant, a été approuvée par la FDA en 1982, marquant le début de l'ère biotechnologique de la médecine.

La thérapie insulinique contemporaine comprend un écosystème d'espèces moléculaires conçues pour correspondre à des rôles physiologiques spécifiques :

• Insuline humaine régulière et NPH (neutral protamine Hagedorn), représentant l'hexamère natif et une suspension de protamine-zinc respectivement ;
• Analogues à action rapide (lispro, aspart, glulisine, lispro ultra-rapide et aspart plus rapide) conçus pour se dissocier plus rapidement des hexamères après injection sous-cutanée ;
• Analogues basaux à action prolongée (glargine U100, glargine U300, detemir, degludec) avec précipitation isoélectrique, liaison albumine d'acide gras, ou formation de dépôts solubles multihexamères ;
• Analogues hebdomadaires ultra-longue durée d'action (icodéc, efsitora alfa) qui étendent la pharmacologie à l'intervalle d'administration de sept jours ;
• Combinaisons à ratio fixe GLP-1 (IDegLira, iGlarLixi) qui associent l'insuline basale à un agoniste du récepteur GLP-1 dans un seul stylo ;
• Insuline prandiale inhalée (Afrezza, insuline Technosphere) avec un Tmax de 12 à 15 minutes après inhalation orale ;
• Insulines basales biosimilaires (Basaglar, Rezvoglar, Semglee pour la glargine) qui ont élargi l'accès grâce à des désignations interchangeables à partir de 2021.

Poids moléculaire

~5808 Da (monomère d'insuline humaine)

Structure

Peptide à deux chaînes : chaîne A (21 aa) et chaîne B (30 aa) reliées par deux ponts disulfure interchaînes (A7-B7, A20-B19) avec un pont disulfure intrachaîne (A6-A11)

Biosynthèse

Préproinsuline (110 aa) à proinsuline (86 aa) à insuline plus peptide C via PC1/PC3, PC2 et carboxypeptidase E dans les granules sécrétoires des cellules bêta

Récepteur

Récepteur de l'insuline (INSR), une tyrosine kinase réceptrice ; signale via les voies IRS-1/2, PI3K-AKT et Ras-MAPK

Effecteurs clés

Translocation de GLUT4 (muscle squelettique, tissu adipeux), activation de la glycogène synthase, lipogenèse, synthèse protéique, suppression de la gluconéogenèse hépatique

Modifications des analogues

Lispro (échange LysB28 par Pro), aspart (échange ProB28 par Asp), glulisin (échange AsnB3 par Lys, LysB29 par Glu), glargine (échange AsnA21 par Gly, +2 Arg en B30), detemir (myristoyle en B29, délétion B30), degludec (hexadécanedioyle en B29 via L-gamma-Glu, délétion B30), icodec (substitutions A14, B16, B25 plus diacide gras C20 en B29)

Statut FDA

Approuvé ; première protéine thérapeutique 1922 ; insuline humaine recombinante (Humulin, Genentech/Lilly) 1982 ; analogues depuis 1996 (lispro) ; icodec une fois par semaine (Awiqli) approuvé 2026

Statut WADA

Interdit en tout temps (S4.5) sauf pour les athlètes diabétiques insulinodépendants avec une AUT documentée

2. Biosynthèse

2.1 Préproinsuline à Proinsuline

La biosynthèse de l'insuline commence par le gène INS sur le chromosome 11p15.5, transcrit dans les cellules bêta pancréatiques et traduit sur les ribosomes liés au réticulum endoplasmique [26]. Le produit de traduction primaire est la préproinsuline, un précurseur de 110 acides aminés comprenant un peptide signal N-terminal (24 résidus), suivi de la chaîne B (30 résidus), du peptide C de liaison (31 résidus) et de la chaîne A (21 résidus).

Lors de la translocation cotraductionnelle dans la lumière du RE, le peptide signal est clivé par la signal peptidase, donnant la proinsuline. La proinsuline se replie avec l'aide de chaperons du RE (BiP/GRP78, PDI) et forme ses trois ponts disulfure par repliement oxydatif des protéines. La proinsuline correctement repliée est un polypeptide à chaîne unique avec la topologie structurelle de l'insuline mature, le peptide C agissant comme un lien interne reliant l'extrémité C-terminale de la chaîne B à l'extrémité N-terminale de la chaîne A [26].

2.2 Formation des Granules et Traitement Protéolytique

La proinsuline correctement repliée est transportée via l'appareil de Golgi vers des granules sécrétoires immatures, où elle est co-empaquetée avec des ions zinc pour former des hexamères stables autour d'une paire centrale d'atomes de Zn2+. L'acidification de l'intérieur du granule par une H+-ATPase vacuolaire active les endoprotéases résidentes du granule, la prohormone convertase 1/3 (PC1/PC3) et la prohormone convertase 2 (PC2), qui clivent la proinsuline aux jonctions dibasiques flanquant le peptide C (Arg31-Arg32 entre la chaîne B et le peptide C, et Lys64-Arg65 entre le peptide C et la chaîne A). La carboxypeptidase E (CPE) élimine les résidus basiques C-terminaux résultants, produisant de l'insuline mature et du peptide C libre dans un rapport stœchiométrique de 1:1 [26].

Les granules matures contiennent des microcristaux rhomboédriques d'hexamères d'insuline Zn2+ ainsi que du peptide C soluble. La sécrétion d'insuline stimulée par le glucose libère les deux espèces dans la circulation portale en quantités équimolaires, c'est pourquoi le peptide C sérique est utilisé cliniquement comme marqueur de la fonction endogène des cellules bêta, non affectée par l'administration d'insuline exogène.

2.3 Sécrétion Régulée

Le glucose pénètre dans les cellules bêta par le transporteur GLUT2 (SLC2A2) ou GLUT1/GLUT3 et est phosphorylé par la glucokinase, l'étape limitante qui fonctionne comme le « capteur de glucose » des cellules bêta. Le métabolisme glycolytique et oxydatif mitochondrial augmente le rapport ATP:ADP, ce qui ferme les canaux potassiques sensibles à l'ATP (KATP ; composés de SUR1/ABCC8 et Kir6.2/KCNJ11). La dépolarisation membranaire active les canaux calciques de type L voltage-dépendants, et l'afflux de Ca2+ résultant déclenche l'exocytose des granules contenant de l'insuline. Les hormones incrétines (GLP-1, GIP) amplifient la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose via des récepteurs couplés à Gs, augmentant l'AMPc et activant PKA et EPAC2.

3. Récepteur et Transduction du Signal

L'insuline exerce ses effets en se liant au récepteur de l'insuline (INSR), un homodimère de sous-unités alpha-bêta lié par des ponts disulfure, appartenant à la superfamille des récepteurs tyrosine kinases [27]. Deux isoformes, INSR-A (sans l'exon 11, prédominant dans les tissus fœtaux et les tumeurs) et INSR-B (avec l'exon 11, prédominant dans le foie, les muscles et le tissu adipeux adultes), diffèrent modestement dans leur cinétique de liaison. Le récepteur de l'IGF-1 (IGF1R), étroitement apparenté, forme des hétérodimères avec l'INSR et contribue aux interactions croisées de signalisation insuline-IGF.

La liaison de l'insuline provoque un changement conformationnel qui déverrouille l'activité kinase de la sous-unité bêta transmembranaire, conduisant à l'auto-phosphorylation trans des tyrosines dans la boucle d'activation d'une sous-unité bêta par l'autre. L'INSR activé phosphoryle ensuite les protéines substrats du récepteur de l'insuline (IRS-1, IRS-2, IRS-3, IRS-4) sur plusieurs tyrosines, créant des sites d'ancrage pour les protéines de signalisation contenant un domaine SH2 [27].

Deux voies de signalisation majeures émergent :

Voie PI3K-AKT-GLUT4 (actions métaboliques). Les tyrosines de l'IRS recrutent la sous-unité régulatrice p85 de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) de classe IA, activant la sous-unité catalytique p110 pour générer du PIP3 à la membrane plasmique. Le PIP3 recrute PDK1 et mTORC2, qui phosphorylent AKT en Thr308 et Ser473 respectivement, activant pleinement la kinase. AKT phosphoryle et inactive AS160/TBC1D4, un Rab-GAP dont l'inactivation permet la fusion des vésicules de stockage contenant GLUT4 avec la membrane plasmique dans les muscles squelettiques et le tissu adipeux, dépendante de Rab8A/Rab10/Rab13, augmentant ainsi la captation de glucose. AKT phosphoryle également la glycogène synthase kinase 3 (GSK3) pour activer la synthèse du glycogène, phosphoryle FoxO1 pour supprimer l'expression des gènes de la gluconéogenèse hépatique (PEPCK, G6Pase), et active mTORC1 via l'inhibition de TSC1/TSC2 pour stimuler la synthèse protéique [27].

Voie Ras-MAPK (actions mitogènes et transcriptionnelles). Les tyrosines de l'IRS recrutent également GRB2-SOS, activant Ras et la cascade RAF-MEK-ERK, qui médie les effets de l'insuline sur la prolifération cellulaire, l'expression génique et la différenciation.

Les effets nets physiologiques comprennent la stimulation de la synthèse du glycogène hépatique, la suppression de la gluconéogenèse et de la glycogénolyse hépatiques, la stimulation de la captation de glucose et de la synthèse du glycogène par les muscles squelettiques, la stimulation de la captation de glucose et de la lipogenèse de novo par le tissu adipeux, la suppression de la lipolyse adipeuse, la stimulation de la synthèse protéique et la suppression de la protéolyse dans tous les tissus, la suppression de la cétogenèse, et des actions centrales sur l'appétit et le flux nerveux autonome. La résistance à l'insuline, une caractéristique du diabète de type 2, reflète une altération de la signalisation PI3K-AKT avec une préservation relative de la signalisation MAPK, contribuant au phénotype dysmétabolique et athérogène.

4. Insulines Pharmacologiques : Conception Structurelle et Pharmacocinétique

4.1 Insuline Humaine Régulière et NPH

L'insuline humaine régulière (soluble) est l'hormone recombinante non modifiée, formulée sous forme d'hexamère stabilisé au zinc à pH neutre. Après injection sous-cutanée, les hexamères doivent se dissocier en dimères et monomères avant d'être absorbés à travers l'endothélium capillaire, produisant un début d'action de 30 à 60 minutes, un pic à 2 à 4 heures et une durée de 6 à 8 heures. Cette couverture prandiale lente entraîne un mauvais contrôle postprandial et un risque d'hypoglycémie tardive.

L'insuline NPH (neutral protamine Hagedorn) est une suspension cristalline d'insuline avec de la protamine et du zinc, qui se dissout lentement au site d'injection pour donner un profil intermédiaire avec un début d'action de 1 à 2 heures, un pic à 4 à 10 heures et une durée de 10 à 16 heures. La NPH est peu coûteuse et reste largement utilisée dans le monde, mais son pic prononcé contribue à l'hypoglycémie nocturne lorsqu'elle est utilisée comme couverture basale.

4.2 Analogues à Action Rapide

L'insuline lispro (Humalog, Lilly, 1996) a été le premier analogue d'insuline commercial. L'inversion de la séquence naturelle ProB28-LysB29 en LysB28-ProB29 perturbe l'interface dimérique hydrophobe, affaiblissant l'auto-association des hexamères. Après injection sous-cutanée, le lispro se dissocie rapidement des hexamères en monomères, produisant un début d'action de 10 à 15 minutes, un pic à 30 à 90 minutes et une durée de 3 à 5 heures. Les concentrations sériques maximales sont environ 3 fois plus élevées, le Tmax est environ 4 fois plus rapide et la durée est environ la moitié de celle de l'insuline régulière [17].

L'insuline aspart (Novolog/NovoRapid, Novo Nordisk, 1999) substitue l'aspartate à la proline en B28, introduisant une charge négative qui déstabilise le dimère. Les profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques sont similaires à ceux du lispro [18].

L'insuline glulisine (Apidra, Sanofi, 2004) substitue la lysine à l'asparagine en B3 et le glutamate à la lysine en B29, avec une formulation sans tensioactif, produisant une cinétique comparable à action rapide.

L'insuline lispro ultra-rapide (Lyumjev) et l'insuline aspart plus rapide (Fiasp) ajoutent respectivement de la tréprostinil et des excipients citrate/niacinamide pour accélérer la vasodilatation locale et l'absorption, décalant le Tmax d'environ 5 minutes plus tôt et réduisant les excursions de glucose postprandial à 1 heure.

4.3 Analogues Basaux à Action Prolongée

L'insuline glargine (Lantus, Sanofi, 2000) porte une substitution Asn en Gly en A21 et deux arginines supplémentaires à l'extrémité C-terminale de la chaîne B (B31, B32), déplaçant le point isoélectrique de pH 5,4 à 7,0. Formulée à pH acide (4,0) pour la solubilité, la glargine précipite sous forme de microcristaux amorphes après injection sous-cutanée dans un tissu à pH physiologique, formant un dépôt qui libère lentement des monomères. Le profil pharmacocinétique résultant est relativement sans pic avec une durée d'environ 20 à 24 heures [19]. La glargine U300 (Toujeo, Sanofi, 2015) utilise la même molécule à une concentration 3 fois plus élevée, produisant un dépôt d'injection plus petit avec une surface plus petite et donc une cinétique encore plus prolongée et plus plate (durée de 30 à 36 heures) [29].

L'insuline detemir (Levemir, Novo Nordisk, 2005) est modifiée par la suppression de la thréonine B30 et la myristoylation (acylation par un acide gras C14) de la LysB29. L'acide gras favorise l'auto-association en dihexamères au site d'injection et la liaison réversible à l'albumine sérique en circulation. La durée est d'environ 14 à 24 heures, nécessitant généralement deux administrations par jour.

L'insuline degludec (Tresiba, Novo Nordisk, 2013) porte la même suppression B30 mais est acylée avec de l'acide hexadécanedioïque (diacide C16) lié via un espaceur L-gamma-glutamate à la LysB29. Dans la solution pharmaceutique (phénol, zinc), le degludec est un dihexamère ; après injection sous-cutanée et diffusion du phénol, il forme des chaînes solubles de multihexamères qui se dissocient lentement en monomères. La liaison à l'albumine de la modification acide gras-diacide fournit un tampon supplémentaire. La demi-vie terminale est d'environ 25 heures et la durée dépasse 42 heures, permettant une administration flexible une fois par jour avec des rapports vallée-pic à l'état d'équilibre bien inférieurs à ceux de la glargine [6][23].

4.4 Analogues Hebdomadaires

L'insuline icodec (Awiqli, Novo Nordisk, approuvée par la FDA en 2026) est conçue pour une administration sous-cutanée une fois par semaine. Trois substitutions d'acides aminés (TyrA14-vers-Glu, TyrB16-vers-His, PheB25-vers-His) réduisent l'affinité de liaison au récepteur de l'insuline et la dégradation protéolytique, et un diacide gras C20 lié via un espaceur gamma-Glu-deux-oxoéthoxy acétate à la LysB29 fournit une liaison forte et réversible à l'albumine [30]. L'icodéc circulant est lié à plus de 99 % à l'albumine avec une demi-vie terminale d'environ 196 heures (~8 jours). Après injection sous-cutanée, le dépôt lié à l'albumine libère lentement de l'insuline active qui atteint les tissus cibles, produisant un profil pharmacocinétique plat sur sept jours. Le programme de phase 3 ONWARDS 1-6 a évalué l'icodéc chez plus de 4 000 adultes atteints de diabète de type 2 et de type 1 [10][11][12][13][14][16][22].

L'insuline efsitora alfa (Eli Lilly, programme QWINT) utilise une stratégie différente. L'efsitora est une protéine de fusion combinant une variante d'insuline à chaîne unique avec un domaine Fc d'IgG2 humaine, conférant une demi-vie prolongée grâce au recyclage médié par le récepteur Fc néonatal (FcRn), le même mécanisme qui prolonge la demi-vie des anticorps thérapeutiques. Dans le QWINT-2 (T2D naïf d'insuline), l'efsitora a réduit l'HbA1c de 1,34 % contre 1,26 % avec le degludec sur 52 semaines, atteignant la non-infériorité et montrant un temps dans la cible favorable [15]. Le programme de phase 3 QWINT couvre les T2D naïfs d'insuline (QWINT-1 vs glargine, QWINT-2 vs degludec), le passage de l'insuline basale (QWINT-3), les T2D basaux-bolus (QWINT-4) et les T1D (QWINT-5).

4.5 Combinaisons à Ratio Fixe GLP-1

IDegLira (Xultophy, Novo Nordisk, 2016) combine 100 U/mL d'insuline degludec avec 3,6 mg/mL de liraglutide dans un seul stylo (1 unité de dose équivaut à 1 U de degludec plus 0,036 mg de liraglutide). Le programme DUAL (DUAL I-X) a établi une réduction supérieure de l'HbA1c, une hypoglycémie plus faible que le degludec seul, et une neutralité pondérale ou une perte de poids modeste par rapport à une prise de poids avec l'insuline basale seule [8].

iGlarLixi (Soliqua, Sanofi, 2016) combine l'insuline glargine U100 avec le lixisénatide. LixiLan-L a démontré une plus grande réduction de l'HbA1c, des taux plus élevés d'atteinte d'une HbA1c inférieure à 7,0 %, et un avantage de poids de 1,4 kg par rapport à la glargine seule [9]. Les deux combinaisons à ratio fixe exploitent les mécanismes complémentaires de l'insuline basale (contrôle de la glycémie à jeun) et de l'action GLP-1 prandiale (glycémie postprandiale et poids).

4.6 Insuline Inhalée (Afrezza)

L'insuline Technosphere (Afrezza, MannKind, approuvée par la FDA en 2014) délivre de l'insuline humaine régulière adsorbée sur des microparticules de fumaryl dicétopipérazine (FDKP) par inhalation orale. Les particules de FDKP se dissolvent au pH alvéolaire, libérant de l'insuline qui est rapidement absorbée à travers l'épithélium pulmonaire [20]. Le Tmax est de 12 à 15 minutes, faisant d'Afrezza l'insuline à action la plus rapide approuvée. Elle est indiquée pour le contrôle glycémique prandial chez les adultes atteints de diabète de type 1 ou de type 2, mais nécessite une surveillance de la fonction pulmonaire de base et sériée (spirométrie à la base, 6 mois, puis annuellement) et est contre-indiquée en cas de maladie pulmonaire chronique (asthme, BPCO) en raison d'un risque de bronchospasme aigu.

4.7 Biosimilaires et Interchangeables

Les biosimilaires d'insuline ont obtenu des voies réglementaires aux États-Unis grâce aux amendements du Biologics Price Competition and Innovation Act. Basaglar (insuline glargine, Lilly), Semglee (insuline glargine, Mylan/Biocon, première insuline biosimilaire interchangeable en 2021), Rezvoglar (Lilly) et Admelog (insuline lispro, Sanofi) ont élargi les options concurrentielles, réduisant les coûts et augmentant l'accès.

5. Physiologie et Homéostasie du Glucose

5.1 Sécrétion Normale d'Insuline

La sécrétion basale d'insuline (environ 0,5 à 1,0 U/heure chez les adultes en bonne santé) maintient la glycémie à jeun en supprimant la production hépatique de glucose. La sécrétion prandiale suit un schéma biphasique : un pic de première phase dans les 2 à 10 minutes suivant l'ingestion du repas à partir de granules pré-ancrés, suivi d'une seconde phase soutenue sur 1 à 2 heures à mesure que l'insuline nouvellement synthétisée est libérée. La sécrétion endogène quotidienne totale est d'environ 0,5 à 1,0 U/kg chez les adultes en bonne santé.

5.2 Diabète de Type 1

Le diabète de type 1 (anciennement diabète juvénile ou insulinodépendant) résulte de la destruction auto-immune des cellules bêta pancréatiques, généralement chez des individus génétiquement susceptibles (HLA-DR3/DR4, INS VNTR, PTPN22, CTLA4) après un déclenchement environnemental. Les auto-anticorps contre l'insuline, GAD65, IA-2 et ZnT8 précèdent la présentation clinique de mois à des années. Le déficit absolu en insuline nécessite un remplacement à vie par de l'insuline exogène ; l'acidocétose diabétique non traitée est fatale en quelques semaines à quelques mois. L'étude marquante DCCT a établi que le traitement intensif par insuline retarde les complications microvasculaires [1], et le suivi à long terme EDIC a démontré une protection cardiovasculaire persistant des décennies après la randomisation, un phénomène appelé « mémoire métabolique » ou « effet d'héritage » [3].

5.3 Diabète de Type 2

Le diabète de type 2 est caractérisé par une résistance à l'insuline périphérique associée à une dysfonction progressive des cellules bêta. Un traitement par insuline est finalement nécessaire chez de nombreux patients à mesure que la fonction des cellules bêta décline. L'étude UKPDS 33 a établi qu'un contrôle glycémique intensif (obtenu avec des sulfonylurées ou de l'insuline) réduit les complications microvasculaires chez les T2D nouvellement diagnostiqués [2]. L'essai ACCORD, cependant, a montré qu'un ciblage trop agressif de l'HbA1c en dessous de 6,0 % chez les T2D de longue date atteints de maladies cardiovasculaires augmentait la mortalité, établissant l'importance de cibles individualisées [4]. L'étude ORIGIN a démontré que l'insuline basale précoce chez les personnes présentant une dysglycémie à haut risque est cardiovasculairement neutre (ni nocive ni bénéfique) et réduit la progression vers le diabète avéré [5].

5.4 Diabète Gestationnel et Diabète de Type 3c

L'insuline est la pharmacothérapie préférée pour le diabète gestationnel non contrôlé par le régime alimentaire et l'exercice, compte tenu de son absence de transfert placentaire aux doses thérapeutiques et de son large historique de sécurité. Le diabète de type 3c (pancréatogène, par exemple, post-pancréatectomie, pancréatite chronique, diabète lié à la mucoviscidose) nécessite généralement de l'insuline en raison de la perte de la sécrétion d'insuline et de glucagon.

6. Essais Cliniques Marquants

6.1 DCCT (1993) et EDIC (2005-)

Le Diabetes Control and Complications Trial (DCCT, 1983-1993) a randomisé 1 441 patients atteints de diabète de type 1 en traitement intensif par insuline (trois injections quotidiennes ou plus ou perfusion sous-cutanée continue d'insuline, guidée par 4 à 7 mesures de glycémie auto-surveillées par jour) par rapport à un traitement conventionnel (1 à 2 injections par jour). Sur une moyenne de 6,5 ans, le traitement intensif a permis d'atteindre une HbA1c d'environ 7,2 % contre 9,1 % avec le traitement conventionnel, et a réduit le risque de rétinopathie cliniquement significative de 76 % (cohorte de prévention primaire) et a ralenti la progression de 54 % (cohorte d'intervention secondaire), avec des réductions parallèles de la néphropathie et de la neuropathie [1]. Le coût a été une augmentation de 3 fois de l'hypoglycémie sévère et une prise de poids modérée.

Le suivi observationnel Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) a montré que le traitement intensif conférait une réduction de 42 % de tout événement cardiovasculaire et une réduction de 57 % des infarctus du myocarde non mortels, des AVC ou des décès cardiovasculaires à 17 ans, bien après que les différences d'HbA1c entre les groupes aient convergé à environ 8,0 % dans les deux groupes [3]. Cette « mémoire métabolique » a établi le bénéfice durable d'un contrôle glycémique précoce dans le diabète de type 1.

6.2 UKPDS 33 et 34 (1998)

L'UK Prospective Diabetes Study a recruté 5 102 patients atteints de diabète de type 2 nouvellement diagnostiqués dans 23 centres britanniques de 1977 à 1991. L'UKPDS 33 a randomisé 3 867 patients pour un contrôle intensif avec des sulfonylurées (chlorpropamide, glibenclamide ou glipizide) ou de l'insuline, visant une glycémie à jeun inférieure à 108 mg/dL, par rapport à un contrôle conventionnel (régime seul, médicament ajouté uniquement si la glycémie à jeun dépassait 270 mg/dL ou si des symptômes apparaissaient) [2]. Sur une médiane de 10 ans, l'HbA1c médiane était de 7,0 % en intensif contre 7,9 % en conventionnel, et tout critère d'évaluation lié au diabète a été réduit de 12 % (P = 0,029), principalement grâce à une réduction de 25 % des critères d'évaluation microvasculaires. Les événements macrovasculaires n'ont pas été significativement réduits dans l'essai principal, bien qu'un effet d'héritage observationnel post-essai soit apparu au cours de la décennie suivante.

L'UKPDS 34 a montré que la monothérapie par metformine chez les patients en surpoids produisait des réductions supplémentaires des événements macrovasculaires au-delà du contrôle glycémique, établissant la metformine comme traitement de première intention.

6.3 ACCORD (2008)

L'essai Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) a recruté 10 251 patients atteints de diabète de type 2, soit avec une maladie cardiovasculaire établie (âge 40-79 ans), soit avec des facteurs de risque cardiovasculaire supplémentaires (âge 55-79 ans) et les a randomisés pour un contrôle glycémique intensif (objectif HbA1c inférieur à 6,0 %) ou standard (HbA1c 7,0-7,9 %). Le bras intensif a été arrêté prématurément après 3,5 ans en raison d'une augmentation de 22 % de la mortalité toutes causes confondues (HR 1,22 ; IC à 95 % 1,01-1,46) sans réduction des événements cardiovasculaires majeurs [4]. L'hypoglycémie sévère nécessitant une assistance médicale était 3 fois plus fréquente dans le bras intensif. L'essai a fondamentalement remodelé les objectifs glycémiques, incitant les directives à recommander des objectifs d'HbA1c individualisés (par exemple, 6,5-7,0 % pour les patients jeunes et en bonne santé ; 7,0-8,0 % ou plus pour les patients plus âgés présentant de multiples comorbidités ou un risque d'hypoglycémie).

6.4 ORIGIN (2012)

L'essai Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention (ORIGIN) a randomisé 12 537 patients présentant une intolérance au glucose à jeun, une intolérance au glucose ou un diabète de type 2 précoce (plus des facteurs de risque cardiovasculaire) pour recevoir de l'insuline glargine titrée à une glycémie à jeun inférieure ou égale à 95 mg/dL, ou des soins standard, sur une médiane de 6,2 ans [5]. ORIGIN a été le premier essai d'évaluation des événements cardiovasculaires dédié à une insuline basale. L'insuline glargine était cardiovasculairement neutre (HR 1,02 ; IC à 95 % 0,94-1,11) et a réduit l'apparition de diabète de type 2 de 28 %. L'hypoglycémie sévère était rare (environ 1 événement pour 100 patients-années) mais plus fréquente que dans les soins standard, et une prise de poids modérée (1,6 kg) a été observée avec la glargine.

6.5 DEVOTE (2017)

DEVOTE a comparé directement la sécurité cardiovasculaire de l'insuline degludec U100 par rapport à l'insuline glargine U100 chez 7 637 patients atteints de diabète de type 2 à haut risque cardiovasculaire sur une médiane de 1,99 ans [7]. Le degludec était non inférieur pour les MACE à trois points (HR 0,91 ; IC à 95 % 0,78-1,06) et a réduit l'hypoglycémie sévère de 40 % (rapport de taux 0,60 ; IC à 95 % 0,48-0,76) et l'hypoglycémie sévère nocturne de 53 %. L'essai a établi la sécurité cardiovasculaire du degludec avec un avantage en termes d'hypoglycémie par rapport à la glargine U100, influençant son positionnement dans les formulaires et les directives.

6.6 BEGIN Basal-Bolus Type 1 (2012)

L'essai de phase 3 BEGIN Basal-Bolus Type 1 a randomisé 629 patients atteints de diabète de type 1 selon un ratio 3:1 pour recevoir de l'insuline degludec ou de l'insuline glargine, chacune avec de l'insuline aspart prandiale, sur 52 semaines [6]. Le degludec était non inférieur pour l'HbA1c et a réduit l'hypoglycémie confirmée globale de 25 % et l'hypoglycémie nocturne de 25 %. Les résultats ont soutenu le profil pharmacocinétique plat et ultra-long du degludec dans le contexte d'un contrôle strict du T1D.

6.7 Programme ONWARDS : Icodec Hebdomadaire

Le programme de phase 3a ONWARDS (six essais, plus de 4 000 participants) a évalué l'insuline icodec une fois par semaine dans tout le spectre du diabète [22] :

• ONWARDS 1 (NEJM 2023, N=984) : T2D naïf d'insuline, icodec vs glargine U100 sur 52 semaines. L'icodéc a réduit l'HbA1c de 1,55 % contre 1,35 % (ETD -0,19 %), avec une hypoglycémie comparable [10].
• ONWARDS 2 (Lancet D et E 2023, N=526) : Passage de l'insuline basale, icodec vs degludec sur 26 semaines. HbA1c 7,20 % vs 7,42 % (statistiquement supérieure) ; hypoglycémie légèrement plus élevée avec l'icodéc [11].
• ONWARDS 3 (JAMA 2023, N=588) : T2D naïf d'insuline, icodec vs degludec sur 26 semaines. L'icodéc était supérieur pour l'HbA1c (ETD -0,22 %) ; l'hypoglycémie de niveau 2/3 était numériquement plus élevée mais avec des taux absolus faibles [12].
• ONWARDS 4 : T2D basaux-bolus, icodec vs glargine U100, tous deux avec aspart en bolus. HbA1c non inférieure.
• ONWARDS 5 (Annals 2023, N=1 085) : T2D naïf d'insuline, icodec plus application guide-dosage vs analogues quotidiens standard sur 52 semaines. HbA1c 1,68 % contre 1,31 % (supériorité P = 0,009) ; amélioration de la satisfaction du traitement [13].
• ONWARDS 6 (Lancet 2023, N=582) : Diabète de type 1 basaux-bolus, icodec vs degludec, tous deux avec aspart au repas sur 52 semaines. HbA1c non inférieure mais hypoglycémie de niveau 2/3 statistiquement plus élevée avec l'icodéc, avec un temps inférieur à 54 mg/dL au seuil de 1,0 % [14].

Une méta-analyse des participants en 2024 des essais ONWARDS 1-5 a confirmé un avantage groupé de l'HbA1c pour l'icodéc de -0,17 % (IC à 95 % -0,24 à -0,10) avec des taux d'hypoglycémie globaux similaires [16].

La FDA a émis une lettre de réponse complète en juillet 2024 citant des préoccupations concernant l'hypoglycémie dans l'indication du type 1 (pilotée par ONWARDS 6). Novo Nordisk a resoumis la BLA en septembre 2025 pour le diabète de type 2 uniquement, et la FDA a approuvé Awiqli (insuline icodec-abae, 700 U/mL) pour les adultes atteints de T2D en mars 2026, en faisant la première insuline basale hebdomadaire approuvée aux États-Unis [28][30]. Awiqli était déjà approuvé dans l'UE (mars 2024), au Canada, en Australie, au Japon, en Suisse et en Chine pour le T2D (et le T1D hors des États-Unis) avant l'approbation américaine.

6.8 Programme QWINT : Efsitora Hebdomadaire

Le programme de phase 3 QWINT a évalué l'insuline efsitora alfa (Lilly) par rapport aux analogues basaux quotidiens. QWINT-2 (NEJM 2024, N=928, T2D naïf d'insuline) a démontré une réduction non inférieure de l'HbA1c par rapport au degludec (1,34 % contre 1,26 %) sur 52 semaines, avec 45 minutes supplémentaires par jour de temps dans la cible et de faibles taux d'hypoglycémie (0,58 contre 0,45 événements combinés sévères ou cliniquement significatifs par patient-année) [15]. QWINT-1 a montré la non-infériorité par rapport à la glargine U100 chez les T2D naïfs d'insuline ; QWINT-3 a testé le passage de l'insuline basale ; QWINT-4 a évalué les T2D basaux-bolus ; et QWINT-5 a abordé le diabète de type 1. L'efsitora devrait demander l'approbation de la FDA sur la base de ce programme.

6.9 Combinaisons à Ratio Fixe GLP-1

DUAL I (N=1 663) a comparé l'IDegLira par rapport au degludec seul par rapport au liraglutide seul chez les T2D naïfs d'insuline sous metformine sur 26 semaines, avec une extension de 26 semaines [8]. L'IDegLira a réduit l'HbA1c de 1,9 % contre 1,4 % avec le degludec et 1,3 % avec le liraglutide, avec 81 % atteignant une HbA1c inférieure à 7,0 %, une neutralité pondérale et une hypoglycémie plus faible que le degludec seul. Les essais DUAL II-X ont étendu ces résultats à diverses populations de T2D et comparateurs.

LixiLan-L (N=736) a comparé l'iGlarLixi par rapport à l'insuline glargine chez les T2D insuffisamment contrôlés sous insuline basale et metformine [9]. L'iGlarLixi a produit une réduction de l'HbA1c de 1,1 % contre 0,6 % avec la glargine, avec 55 % contre 30 % atteignant une HbA1c inférieure à 7,0 % et un avantage de poids de 1,4 kg. LixiLan-O a montré des bénéfices similaires chez les T2D naïfs d'insuline.

7. Délivrance Automatisée d'Insuline (Pancréas Artificiel)

La surveillance continue du glucose (CGM) couplée à des pompes à insuline via un contrôle algorithmique a transformé la prise en charge du diabète de type 1. Le premier système hybride en boucle fermée approuvé par la FDA, Medtronic MiniMed 670G (2016), combinait le CGM Guardian 3 avec un algorithme basé sur PID qui automatisait la délivrance d'insuline basale (mode auto) tout en nécessitant toujours des bolus manuels pour les repas [21]. L'essai pivot (124 participants, 3 mois) a réduit l'HbA1c de 7,4 % à 6,9 %, augmenté le temps dans la cible (70-180 mg/dL) de 67 % à 72 %, et réduit le temps inférieur à 70 mg/dL de 44 % sans événements d'hypoglycémie sévère ou de DKA [21].

Les systèmes ultérieurs comprennent :

• Medtronic MiniMed 770G/780G (boucle fermée hybride avancée avec bolus de correction automatiques et cibles ajustables à 100 mg/dL) ;
• Tandem t:slim X2 avec Control-IQ (contrôle prédictif par modèle avec Dexcom G6/G7) ;
• Insulet Omnipod 5 (pompe patch sans tube avec algorithme intégré et Dexcom G6/G7) ;
• Beta Bionics iLet (pancréas bionique avec annonce de repas et initialisation basée sur le poids, approuvé en 2023) ;
• Systèmes DIY (OpenAPS, Loop, AndroidAPS) développés par la communauté #WeAreNotWaiting, avec l'algorithme OpenAPS formant la base du système commercial Tidepool Loop.

Les données de registres et d'essais en vie réelle montrent systématiquement que ces systèmes améliorent le temps dans la cible de 10 à 15 points de pourcentage par rapport à la thérapie par pompe avec augmentation de capteur, sans augmenter l'hypoglycémie, et les résultats sont encore améliorés avec des analogues d'insuline à action plus rapide. Les systèmes en boucle fermée à double hormone (insuline plus glucagon) restent à l'étude.

8. Concepts d'Insuline Intelligente

Les insulines « intelligentes » sensibles au glucose visent à auto-réguler l'activité de l'insuline en réponse à la glycémie ambiante, éliminant potentiellement le risque d'hypoglycémie. Les approches étudiées comprennent :

• Insulines contenant de l'acide phénylboronique qui se lient réversiblement aux diols (glucose) pour libérer l'insuline en cas d'hyperglycémie ;
• Hydrogels à base de concanavaline A qui libèrent l'insuline encapsulée lorsque le glucose déplace les résidus de mannose liés ;
• MK-2640 sensible au glucose (Merck) et candidats similaires qui utilisent des modifications mannosylées et le récepteur de mannose pour internaliser et séquestrer l'analogue en cas d'euglycémie ;
• Formulations orales et transdermiques utilisant des nanoparticules, des liquides ioniques et des réseaux de micro-aiguilles.

Aucune n'a encore obtenu l'approbation réglementaire, bien que plusieurs candidats restent en essais cliniques précoces. Le récent programme MK-2640 a été interrompu après qu'une étude de phase 1 n'ait pas montré une réactivité suffisante au glucose pour justifier une poursuite.

9. Posologie en Recherche et en Pratique

9.1 Diabète de Type 1 (basal-bolus)

La dose quotidienne totale d'insuline (TDI) est généralement de 0,4 à 1,0 U/kg/jour chez les adultes, plus élevée pendant la puberté (jusqu'à 1,5 U/kg/jour) et la phase de « lune de miel » nécessitant moins. La répartition standard est d'environ 50 % de basal (glargine, degludec, detemir ou icodec dans le T2D) et 50 % de prandial (lispro, aspart, glulisine ou leurs variantes plus rapides) répartis aux repas. Les doses prandiales sont calculées à l'aide de ratios glucides-insuline (I:C, généralement 1 unité pour 8-15 g de glucides) et de facteurs de correction (ISF, généralement 1 unité réduit la glycémie de 30-60 mg/dL), individualisés par la dose quotidienne totale à l'aide de règles telles que la « règle des 500 » (500 / TDI = grammes de glucides par unité) et la « règle des 1800 » pour les analogues à action rapide.

9.2 Diabète de Type 2

Initiation basale. Commencer l'insuline basale (glargine U100/U300, degludec, detemir, icodec ou NPH) à 10 U/jour ou 0,1-0,2 U/kg/jour, titrée par 2 U tous les 3 jours jusqu'à ce que la glycémie à jeun soit de 80-130 mg/dL, en faisant une pause ou en réduisant en cas d'hypoglycémie.

Intensification. Si l'HbA1c reste au-dessus de la cible malgré des doses basales dépassant environ 0,5 U/kg/jour avec une glycémie à jeun à l'objectif, les options comprennent :

• Ajouter un agoniste du récepteur du GLP-1 (généralement préféré en raison des bénéfices pondéraux et CV) ;
• Passer à une combinaison fixe GLP-1 (IDegLira, iGlarLixi) ;
• Ajouter de l'insuline prandiale au repas le plus important (basal-plus) et intensifier jusqu'à un schéma basal-bolus complet si nécessaire ;
• Envisager une insuline prémélangée pour les patients préférant des schémas plus simples.

Basale hebdomadaire. Avec l'approbation FDA de l'icodéc (Awiqli) en 2026 et l'approbation anticipée de l'efsitora, l'insuline basale hebdomadaire est désormais une option pour le T2D, avec une dose de départ d'environ 70 U par semaine (ou des doses de charge équivalentes à un total basal quotidien) titrée par 20 U par semaine jusqu'à une glycémie à jeun de 80-130 mg/dL.

10. Sécurité et Effets Indésirables

10.1 Hypoglycémie

L'hypoglycémie est l'effet indésirable le plus courant, le plus redouté et le plus limitant la dose de la thérapie insulinique. L'American Diabetes Association classe l'hypoglycémie comme :

• Niveau 1 (alerte) : glycémie inférieure à 70 mg/dL mais supérieure ou égale à 54 mg/dL ;
• Niveau 2 (cliniquement significatif) : glycémie inférieure à 54 mg/dL ;
• Niveau 3 (sévère) : altération cognitive nécessitant une assistance externe.

Les taux d'hypoglycémie sévère dans le DCCT étaient de 62 pour 100 patients-années avec le traitement intensif contre 19 avec le traitement conventionnel [1]. ACCORD a montré une augmentation de 3 fois avec le traitement intensif du T2D [4]. DEVOTE a démontré une réduction de 40 % de l'hypoglycémie sévère avec le degludec par rapport à la glargine U100 à des HbA1c similaires [7]. L'ignorance de l'hypoglycémie survient avec des épisodes récurrents, en particulier dans le T1D de longue date, le contrôle strict, les bêta-bloquants, l'alcool et la neuropathie autonome. Le conseil sur la reconnaissance, le secours au glucagon (auto-injecteur, spray nasal) et les « vacances d'hypoglycémie » avec des cibles temporairement assouplies peuvent restaurer la conscience.

10.2 Prise de Poids

Le traitement par insuline est couramment associé à une prise de poids de 2 à 6 kg au cours de la première année, due à la réduction de la glucosurie (restauration de la rétention calorique), aux effets anaboliques et à l'alimentation défensive pour prévenir l'hypoglycémie. Les analogues d'insuline (en particulier le degludec, le detemir) et la co-thérapie avec le GLP-1 minimisent cet effet. Le detemir est légèrement moins susceptible de provoquer une prise de poids que la glargine ou la NPH.

10.3 Réactions au Site d'Injection et Lipodystrophie

La lipohypertrophie (amas graisseux dû à des injections répétées au même endroit) est fréquente (jusqu'à 30-50 % des utilisateurs chroniques d'insuline), altère l'absorption de l'insuline de manière imprévisible et entraîne une variabilité. La rotation des sites d'injection et l'utilisation d'aiguilles plus courtes (stylo de 4 mm) réduisent le risque. La lipoatrophie (perte de graisse localisée) est rare avec les analogues modernes.

10.4 Hypersensibilité et Immunogénicité

L'hypersensibilité médiée par les IgE à l'insuline elle-même est rare avec les produits humains recombinants et analogues actuels, mais a été rapportée, répondant parfois à une désensibilisation. Les réactions locales aux excipients (protamine, métacrésol, phénol) sont plus fréquentes. Des anticorps anti-insuline se forment chez un sous-ensemble de patients, mais provoquent rarement une résistance clinique à l'insuline à l'ère moderne.

10.5 Œdème Insulinique et Hypokaliémie

L'initiation ou l'intensification agressive de l'insuline peut provoquer une rétention hydrique et un œdème périphérique, généralement auto-limités. L'insuline entraîne le potassium dans les cellules, et le traitement intensif par insuline (surtout IV pendant la DKA) peut provoquer une hypokaliémie nécessitant une surveillance et une supplémentation.

10.6 Rétinopathie Diabétique

La réduction rapide de l'HbA1c, en particulier de plus de 2 points de pourcentage en 3 à 6 mois chez les patients présentant une rétinopathie préexistante, peut entraîner une aggravation transitoire (« aggravation précoce »). Une évaluation ophtalmologique avant et pendant l'initiation intensive est recommandée.

10.7 Risque de Cancer

Les premières données observationnelles ont soulevé des inquiétudes concernant la glargine et le cancer, mais l'essai ORIGIN et les méta-analyses ultérieures n'ont pas confirmé d'association causale [5]. Les preuves actuelles soutiennent la sécurité oncologique de l'insuline aux doses cliniques.

10.8 Mauvais Usage Intentionnel et Hypoglycémie Factice

L'insuline a été utilisée comme outil d'automutilation, de maladie factice (syndrome de Munchausen) et d'homicide. L'évaluation de l'hypoglycémie inexpliquée chez une personne sans diabète comprend la mesure de l'insuline, du peptide C, de la proinsuline, du bêta-hydroxybutyrate et un dépistage des sulfonylurées. Une insuline disproportionnellement élevée avec un peptide C supprimé suggère une administration exogène d'insuline.

11. Chronologie Réglementaire et Historique

• 1921-1922 : Banting et Best isolent l'extrait pancréatique ; Collip le purifie ; Leonard Thompson est traité en janvier 1922 [24].
• 1923 : Prix Nobel décerné à Banting et Macleod ; Eli Lilly commercialise l'insuline à partir de pancréas bovins/porcins.
• 1936 : L'insuline NPH (Hagedorn) est introduite, fournissant une couverture basale d'action intermédiaire.
• 1955 : Sanger achève le séquençage des acides aminés de l'insuline (Prix Nobel 1958).
• 1969 : Hodgkin résout la structure cristalline tridimensionnelle de l'insuline.
• 1978-1982 : Goeddel/Genentech produisent de l'insuline humaine recombinante dans E. coli [25] ; Humulin approuvée en 1982.
• 1996 : L'insuline lispro (Humalog) est approuvée, le premier analogue d'insuline [17].
• 1999-2000 : L'insuline aspart (Novolog) et l'insuline glargine (Lantus) sont approuvées [18][19].
• 2005 : L'insuline detemir (Levemir) est approuvée.
• 2013 : L'insuline degludec (Tresiba) est approuvée [6].
• 2014 : Afrezza (insuline inhalée) approuvée [20] ; premier système hybride en boucle fermée MiniMed (670G) approuvé en 2016 [21].
• 2015-2016 : Glargine U300 (Toujeo), IDegLira (Xultophy), iGlarLixi (Soliqua) approuvées.
• 2021 : Semglee devient la première insuline biosimilaire interchangeable.
• 2024 : L'EMA approuve l'insuline icodec (Awiqli) pour le T1D et le T2D dans l'UE ; Lettre de réponse complète de la FDA pour les États-Unis.
• 2026 : La FDA approuve Awiqli pour le T2D, la première insuline basale hebdomadaire aux États-Unis [28][30].

12. Mauvais Usage Athlétique et Statut WADA

L'insuline est interdite dans le sport en tout temps (S4.5, Modificateurs hormonaux et métaboliques, Liste des substances interdites de la WADA) sauf pour les athlètes diabétiques nécessitant de l'insuline détenant une autorisation d'usage à des fins thérapeutiques (AUT). Le mauvais usage dans le culturisme et les sports d'endurance exploite les effets anaboliques et de chargement de glycogène, mais comporte un risque important d'hypoglycémie sévère ou fatale chez les utilisateurs non diabétiques. La détection dans les programmes antidopage est difficile car l'insuline humaine recombinante est identique à l'hormone endogène, mais les analogues à action rapide et prolongée sont détectables par spectrométrie de masse en raison de leurs modifications de séquence.

13. Résumé des Preuves Cliniques

14. Peptides Connexes

See also: Semaglutide, Tirzepatide, Liraglutide, Dulaglutide, Glucagon, C-Peptide, Amylin, Pramlintide

15. Références

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