Leptin

1. Przegląd

Leptyna to wydzielane białko składające się ze 167 aminokwasów (peptyd sygnałowy o długości 21 aa plus dojrzały hormon o długości 146 aa, o masie około 16 kDa), kodowane przez gen LEP (OB) na chromosomie 7q31.3 u ludzi. Jest produkowana głównie przez dojrzałe białe adipocyty w ilości proporcjonalnej do całkowitej masy tkanki tłuszczowej, a wtórnie przez brunatną tkankę tłuszczową, łożysko, komórki główne żołądka, nabłonek gruczołów mlekowych, mięśnie szkieletowe i wybrane jądra mózgu [1][7]. Leptyna jest prototypowym adipokinem: była hormonem, którego klonowanie w 1994 roku przekształciło tkankę tłuszczową z biernego magazynu energii w pełnoprawny narząd endokrynny.

Nazwa pochodzi od greckiego słowa leptos (cienki) i została ukuta przez grupę Jeffreya M. Friedmana z The Rockefeller University po klonowaniu pozycyjnym mysiego genu ob i jego ludzkiego homologu [1]. Ten ośmioletni program klonowania pozycyjnego zidentyfikował molekularną podstawę spontanicznej mutacji otyłości ob/ob, pierwotnie opisanej w The Jackson Laboratory w 1950 roku. W ciągu kilku miesięcy wstrzyknięcie rekombinowanego białka OB odwróciło otyłość, hiperfagię, hiperinsulinemię i hiperglikemię u myszy ob/ob, ale nie u myszy db/db, co sugerowało istnienie receptora [2]. Receptor leptyny (LEPR, znany również jako Ob-R) został sklonowany w 1995 roku i okazał się produktem genu db [3]. Struktura krystaliczna ludzkiej leptyny-E100 o rozdzielczości 2,4 Å uzyskana w 1997 roku potwierdziła jej przynależność do rodziny cytokin helikalnych długołańcuchowych (IL-6, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów, czynnik hamujący białaczkę) jako członka rodziny czterech helis, stabilizowanego przez pojedyncze wiązanie dwusiarczkowe między Cys96 a Cys146 [4].

Główną fizjologiczną rolą leptyny jest sygnalizowanie wielkości długoterminowych obwodowych zapasów energii do ośrodkowego układu nerwowego, gdzie ogranicza apetyt, umożliwia procesy wymagające dużych nakładów energetycznych (reprodukcja, funkcja tarczycy, kompetencja immunologiczna, wzrost, wzrost liniowy kości) oraz moduluje obwodowe przetwarzanie glukozy i lipidów. Spadek poziomu leptyny sygnalizuje głód i wyzwala skoordynowany zestaw odpowiedzi adaptacyjnych: hiperfagię, zmniejszone wydatki energetyczne, brak miesiączki, hipotyroksynemię, immunosupresję i aktywację osi HPA. Ta asymetryczna fizjologia wyjaśnia, dlaczego terapia zastępcza leptyną jest skuteczna terapeutycznie w stanach absolutnego lub względnego niedoboru leptyny (wrodzony niedobór leptyny, lipodystrofia, brak miesiączki w podwzgórzu, utrzymanie masy ciała po diecie), ale tylko minimalnie skuteczna w powszechnej otyłości, gdzie krążąca leptyna jest przewlekle podwyższona, a sygnalizacja centralna jest osłabiona — stan oporności na leptynę [7][9][25].

Rekombinowany analog metreleptyna (sprzedawany jako Myalept w Stanach Zjednoczonych i Myalepta w Unii Europejskiej) to ludzka leptyna z N-końcową metioniną, produkowana w E. coli. Została zatwierdzona przez FDA 25 lutego 2014 r. jako dodatek do diety jako terapia zastępcza w leczeniu powikłań niedoboru leptyny u pacjentów z wrodzoną lub nabytą uogólnioną lipodystrofią i jest dystrybuowana wyłącznie w ramach programu oceny ryzyka i strategii łagodzenia (REMS) ze względu na ryzyko tworzenia przeciwciał przeciwko lekowi (w tym przeciwciał neutralizujących), chłoniaka i ciężkich infekcji [23]. Europejska Agencja Leków zatwierdziła następnie Myaleptę dla uogólnionej i częściowej lipodystrofii w 2018 roku.

Molecular Weight

~16 kDa (16,026 Da mature protein)

Length

167 amino acids (precursor); 146 aa mature peptide after 21-aa signal cleavage

Gene

LEP (OB gene) on chromosome 7q31.3

Structure

Four-helix bundle (long-chain helical cytokine fold) with single intramolecular disulfide bridge (Cys96–Cys146)

Receptor

LEPR (Ob-R), class I cytokine receptor; signals via JAK2/STAT3, PI3K/Akt, MAPK/ERK, SHP2

Half-life

~25 min (endogenous); 3.8–4.7 h (metreleptin SC)

FDA Status

Metreleptin (Myalept) approved 2014 for generalized lipodystrophy; REMS program required

Discovery

OB gene cloned by Zhang, Proenca, Maffei, Barone, Leopold and Friedman (1994); leptin receptor cloned by Tartaglia (1995)

2. Biologia molekularna i struktura

Gen LEP i transkrypcja

Ludzki gen LEP rozciąga się na około 20 kb na chromosomie 7q31.3 i składa się z trzech eksonów i dwóch intronów, z sekwencją kodującą rozmieszczoną w eksonach 2 i 3. Transkrypcja jest regulowana przez program adipogenny (C/EBPalpha, PPARgamma, SREBP-1c), przez insulinę (która ostro stymuluje wydzielanie leptyny), przez glukokortykoidy (stymulująco), przez katecholaminy poprzez sygnalizację beta-adrenergiczną (hamująco) oraz przez cytokiny zapalne, w tym TNF-alpha i IL-6 [7]. mRNA leptyny jest ograniczone głównie do dojrzałych adipocytów; jego obfitość skaluje się z zawartością lipidów w adipocytach, tworząc dobowy i zależny od masy tłuszczowej wzorzec leptyny w osoczu. Podstawowy poziom leptyny w surowicy wynosi zazwyczaj 5–15 ng/mL u szczupłych dorosłych i 30–80 ng/mL u otyłych dorosłych, przy czym średnie poziomy są 2- do 3-krotnie wyższe u kobiet niż u mężczyzn przy dopasowanym BMI ze względu na większą podskórną tkankę tłuszczową i transkrypcję zależną od estrogenów.

Struktura pierwotna

Preprobiałko LEP składa się ze 167 aminokwasów; odcięcie 21-aminokwasowego peptydu sygnałowego podczas sekrecji daje dojrzały hormon o długości 146 aminokwasów. Mostek dwusiarczkowy między Cys96 a Cys146 jest niezbędny dla aktywności biologicznej i prawidłowego fałdu czterech helis [4]. Metreleptyna dodaje N-końcową metioninę wymaganą do ekspresji w E. coli, tworząc analog składający się ze 147 aminokwasów, który jest biologicznie równoważny natywnej ludzkiej leptynie pod względem wiązania z receptorem i sygnalizacji w dół.

Struktura trzeciorzędowa

Struktura krystaliczna (PDB 1AX8) mutanta E100A o rozdzielczości 2,4 Å (który krystalizuje łatwiej niż dziki typ, ale zachowuje pełną aktywność biologiczną) ujawniła wiązkę czterech antyrównoległych alfa-helis (helisy A, B, C, D) połączonych długimi skrzyżowaniami AB i CD oraz krótką pętlą BC, o topologii „góra-góra-dół-dół” charakterystycznej dla cytokin helikalnych długołańcuchowych [4]. Trzy epitopy wiążące receptor (miejsca I, II i III) znajdują się na odrębnych powierzchniach tej wiązki i odpowiadają za heksamerowy kompleks sygnalizacyjny 2:4 leptyna:LEPR.

Receptor leptyny (LEPR/Ob-R)

LEPR jest kodowany przez gen LEPR na chromosomie 1p31.3 i występuje u ludzi w co najmniej sześciu izoformach alternatywnie splicowanych (Ob-Ra do Ob-Rf). Długa izoforma Ob-Rb (LEPR-B) zawiera pełną domenę sygnalizacyjną wewnątrzkomórkową, w tym dystalny konserwowany motyw wiążący JAK2 w polu 1 i trzy tyrozyny zdolne do fosforylacji (Tyr985, Tyr1077, Tyr1138 według numeracji mysiej). Ob-Rb jest wzbogacony w podwzgórzu (jądra łukowate, przykomorowe, brzuszno-przyśrodkowe, grzbietowo-przyśrodkowe, boczne), pień mózgu (jądro pasma samotnego) i wybrane tkanki obwodowe [3][10]. Krótkie izoformy Ob-Ra i Ob-Rc są obfite w naczyniówce i mikrokrążeniu mózgowym, gdzie pośredniczą w transporcie leptyny przez barierę krew-mózg, a forma rozpuszczalna Ob-Re krąży jako białko wiążące, które moduluje wolną leptynę.

3. Mechanizm działania

Sygnalizacja LEPR: główna oś JAK2/STAT3

Wiązanie leptyny powoduje homody-meryzację LEPR (najprawdopodobniej w geometrii 2:4 leptyna:receptor obejmującej miejsca wiązania I, II i III) i aktywuje konstytutywnie związany z receptorem kinazę Janus 2 (JAK2). Aktywowana JAK2 auto- i trans-fosforyluje, a następnie fosforyluje wewnątrzkomórkowe tyrozyny LEPR. Tyr1138-P rekrutuje i fosforyluje STAT3, który dimeryzuje, przemieszcza się do jądra i kieruje transkrypcją genów reagujących na leptynę, w tym SOCS3, POMC i AgRP (negatywnie). Aktywacja STAT3 w neuronach POMC jądra łukowatego jest minimalnym wymogiem molekularnie zdefiniowanym dla anorektycznego działania leptyny, co wykazano w badaniach z nokautem specyficznym dla tkanki [7][10].

Sygnalizacja wtórna: PI3K, MAPK, SHP2, mTOR

Tyr985-P rekrutuje fosfatazę tyrozynową 2 zawierającą domenę SH2 (SHP2), która aktywuje sygnalizację ERK1/2 MAPK istotną dla pobudliwości neuronów i ekspresji genów. Tyr1077-P rekrutuje STAT5. Niezależnie, fosforylacja IRS-2 przez JAK2 aktywuje fosfatydyloinozytolo-3-kinazę (PI3K)/Akt, przyczyniając się do ostrych decyzji hiperpolaryzacja-vs-depolaryzacja w neuronach POMC i AgRP jądra łukowatego oraz do modulacji homeostazy glukozy przez leptynę. Leptyna aktywuje również oś mTORC1-S6K1 w obrębie podwzgórza meiobazalnego, przyczyniając się do hamowania spożycia pokarmu. Ujemne sprzężenie zwrotne jest zdominowane przez SOCS3, który jest transkrybowany przez STAT3 i wiąże zarówno JAK2, jak i Tyr985-P, aby zakończyć sygnalizację, oraz przez fosfatazę białek tyrozynowych 1B (PTP1B) i fosfatazę białek tyrozynowych komórek T (TCPTP), które odpowiednio defosforylują JAK2 i STAT3 [25].

Obwody podwzgórza: neurony POMC i AgRP/NPY

Kanonicznym miejscem centralnego działania leptyny jest jądro łukowate (ARC) podwzgórza meiobazalnego, które przylega do wyniosłości pośrodkowej (narząd okołokomorowy z osłabioną barierą krew-mózg). Dominują dwie wzajemnie zależne populacje neuronów pierwszego rzędu wrażliwych na leptynę: neurony anorektyczne POMC/CART i neurony orektyczne AgRP/NPY/GABA. Leptyna bezpośrednio depolaryzuje neurony POMC poprzez nieselektywny kanał kationowy i je odhamowuje poprzez hiperpolaryzację sąsiednich neuronów AgRP/NPY/GABA [10]. Aktywowane neurony POMC uwalniają alfa-melanokortynę (alfa-MSH), która wiąże się z MC3R i MC4R na neuronach drugiego rzędu w jądrze przykomorowym i obszarze podwzgórza bocznego, hamując spożycie pokarmu i zwiększając wydatek energetyczny. AgRP działa jako endogenny agonista odwrotny MC3R/MC4R i antagonizuje sygnalizację alfa-MSH; jego hiperpolaryzacja przez leptynę dodatkowo uwalnia ton melanokortynowy. Monogenne zaburzenia w dowolnym węźle tego obwodu (LEP, LEPR, POMC, PCSK1, MC4R) powodują ciężką otyłość o wczesnym początku u ludzi i myszy [17][22].

Działania leptyny obwodowej

Oprócz obwodów apetytu w OUN, leptyna działa bezpośrednio na tkanki obwodowe: komórki beta trzustki (hamowanie wydzielania insuliny poprzez modulację kanału KATP); hepatocyty (wzmocniona wrażliwość na insulinę i zmniejszenie stłuszczenia); limfocyty T (sygnały proproliferacyjne, przesunięcie w kierunku Th1; niedobór leptyny powoduje hiporeaktywność limfocytów T, co udokumentowano u pacjentów z wrodzonym niedoborem leptyny [12]); śródbłonek (proangiogenne); kości (złożone: bezpośrednie anaboliczne działanie na osteoblasty vs centralne antyanaboliczne działanie współczulne); oraz oś reprodukcyjną (warunek wstępny dla pulsacyjnego wydzielania GnRH, co wykazano w terapii zastępczej leptyną w przypadku braku miesiączki w podwzgórzu [13]).

4. Badane zastosowania

Uogólniona lipodystrofia (zatwierdzona przez FDA)

Uogólnione lipodystrofie to rzadkie zaburzenia charakteryzujące się prawie całkowitym brakiem tkanki tłuszczowej, skrajną hipoleptynemią (leptyna w surowicy często <4 ng/mL), ciężką insulinoopornością, cukrzycą, hipertriglicerydemią (często >500 mg/dL) i stłuszczeniem wątroby. Wrodzona uogólniona lipodystrofia (zespół Berardinelliego-Seipa) ma cztery podtypy spowodowane mutacjami dwuallelicznymi w genach AGPAT2 (CGL1), BSCL2/seipin (CGL2), CAV1 (CGL3) lub PTRF/CAVIN1 (CGL4). Nabyta uogólniona lipodystrofia (zespół Lawrence'a) zazwyczaj następuje po chorobie autoimmunologicznej lub zapaleniu tkanki podskórnej. W kluczowym badaniu z otwartym wypróbowaniem Oral et al. opublikowanym w NEJM, 4 miesiące podskórnej rekombinowanej ludzkiej leptyny z metioniną zmniejszyły HbA1c o 1,9 punktu procentowego, triglicerydy o 60%, a objętość wątroby o 28% u dziewięciu kobiet z niedoborem leptyny [11]. Długoterminowe dane z kohorty NIH wykazały trwałe efekty przez okres do 14 lat: HbA1c zmniejszyło się o 2,2 punktu procentowego, triglicerydy o 32%, a objętość wątroby o 34% po 12 miesiącach, przy czym 41% pacjentów leczonych insuliną mogło przerwać jej stosowanie [20]. Metreleptyna otrzymała zatwierdzenie FDA 25 lutego 2014 r. jako terapia zastępcza w wrodzonej i nabytej uogólnionej lipodystrofii [23]. Wczesne rozpoczęcie leczenia przed ciężkim załamaniem metabolicznym przynosi najlepsze długoterminowe wyniki [24].

Częściowa lipodystrofia (zatwierdzona przez EMA; nieoznakowana przez FDA)

Rodzinne częściowe lipodystrofie (FPLD 1–6) charakteryzują się regionalną utratą tkanki tłuszczowej (zwykle kończyn i okolic pośladkowo-udowych) przy zachowanej lub nadmiernej tkance tłuszczowej w tułowiu; najczęstsze są FPLD2 typu Dunnigan (mutacja LMNA) i FPLD3 (mutacja PPARG). Leptyna jest częściowo obniżona, ale często nie w zakresie absolutnego niedoboru. Metreleptyna jest skuteczna, szczególnie u pacjentów z wyjściowym poziomem leptyny poniżej ~4 ng/mL, powodując redukcję HbA1c o ~0,6% i redukcję triglicerydów o ~37% po 12 miesiącach [21]. FDA odmówiła włączenia częściowej lipodystrofii do etykiety Myalept (powołując się na heterogenność odpowiedzi), podczas gdy EMA włączyła ją do zatwierdzenia Myalepty w 2018 roku dla postaci uogólnionej i częściowej.

Wrodzony niedobór leptyny (poza wskazaniami; badawczy)

Wrodzony niedobór leptyny (OMIM 614962) to rzadkie zaburzenie autosomalne recesywne charakteryzujące się ciężką otyłością o wczesnym początku z zachowaną tkanką tłuszczową, produkujące mało lub wcale bioaktywnej leptyny. Pacjenci od niemowlęctwa cierpią na nienasycony głód, szybkie przybieranie na wadze, hipogonadyzm hipogonadotropowy, niedoczynność tarczycy, hiporeaktywność limfocytów T z nawracającymi infekcjami i zwiększone ryzyko złośliwości limfoidalnych limfocytów T. Po raz pierwszy zidentyfikowano go w spokrewnionej rodzinie pakistańskiej z homozygotycznym jednokomórkowym delecją guaniny w kodonie 133 genu LEP [5], od tego czasu opisano dodatkowe mutacje nonsensowne (w tym warianty biologicznie nieaktywne z normalnym lub podwyższonym poziomem leptyny immunoreaktywnej, ale bez bioaktywności). Codzienna podskórna rekombinowana ludzka leptyna z metioniną (0,01–0,04 mg/kg/dzień, dostosowywana do około 10% przewidywanego normalnego stężenia leptyny w surowicy) normalizuje głód, powoduje znaczną utratę masy ciała specyficzną dla tkanki tłuszczowej, przywraca wydzielanie gonadotropin w okresie dojrzewania, koryguje hipotyroksynemię i przywraca proliferację limfocytów T [8][12]. Leczenie jest dożywotnie.

Funkcjonalny brak miesiączki w podwzgórzu i względny niedobór energii w sporcie

Względny niedobór energii, charakterystyczny dla sportowców o niskiej masie ciała i zaburzeń odżywiania restrykcyjnego, obniża poziom leptyny poniżej progu wymaganego do pulsacyjnego wydzielania GnRH, powodując brak miesiączki w podwzgórzu z towarzyszącym zmniejszeniem gęstości mineralnej kości, obniżeniem IGF-1 i hiperkortyzolemią. W przełomowym badaniu z otwartym wypróbowaniem opublikowanym w NEJM, podawanie metreleptyny w dawce 0,08 mg/kg/dzień przez okres do 3 miesięcy u 8 kobiet z brakiem miesiączki w podwzgórzu zwiększyło średnie LH, częstość pulsów LH, średnicę pęcherzyków, objętość jajników i estradiol; trzy z ośmiu kobiet osiągnęły cykle owulacyjne pomimo braku zmian w masie ciała, identyfikując leptynę jako czynnik warunkujący oś reprodukcyjną, a nie prosty substytut masy ciała [13]. Metreleptyna nie jest zatwierdzona do tego wskazania, ale pozostaje przedmiotem aktywnych badań.

Utrzymanie masy ciała po diecie

Rosenbaum i Leibel wykazali w badaniu metabolicznym z krzyżowym projektem u pacjentów hospitalizowanych, że utrzymanie obniżonej masy ciała o 10% wyzwala skoordynowany spadek poziomu leptyny w surowicy, zmniejszenie wydatków energetycznych w ciągu 24 godzin i poza spoczynkiem, obniżenie hormonów tarczycy i zwiększenie wydajności pracy mięśni szkieletowych — co razem sprzyja przybieraniu na wadze. Niskodawkowa terapia zastępcza leptyną, celująca w stężenia leptyny w surowicy sprzed utraty wagi, odwróciła każdą z tych adaptacji u 10 osób po redukcji masy ciała, wspierając hipotezę, że spadająca leptyna napędza kompensację metaboliczną po diecie [14]. Ten mechanizm leży u podstaw ciągłego zainteresowania lekami zwiększającymi wrażliwość na leptynę oraz kombinacjami leptyny z GLP-1 lub amyliną w celu utrzymania masy ciała po utracie wagi wywołanej przez semaglutyd lub tirzepatyd.

Powszechna otyłość i oporność na leptynę

W przeciwieństwie do stanów monogennego niedoboru leptyny, przytłaczająca większość ludzkiej otyłości charakteryzuje się hiperleptynemią, a nie hipoleptynemią — krążąca leptyna jest podwyższona proporcjonalnie do masy tłuszczowej, ale niewystarczająca do ograniczenia apetytu lub spożycia energii. Stan ten nazywany jest opornością na leptynę. W kluczowym badaniu Heymsfield z 1999 roku opublikowanym w JAMA, dotyczącym rekombinowanej ludzkiej leptyny z metioniną u dorosłych z otyłością (0,01–0,30 mg/kg/dzień przez 24 tygodnie), średnia utrata masy ciała zależna od dawki wynosiła 7,1 kg przy najwyższej dawce, ale z dużą zmiennością międzyosobniczą, częstymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia i skutecznością znacznie niższą niż obecne agoniści receptora GLP-1 [9]. Mechanizmy oporności na leptynę obejmują (1) nasycenie i regulację w dół transporterów leptyny przez barierę krew-mózg, (2) zakończenie sygnalizacji LEPR przez SOCS3 i PTP1B, (3) zapalenie podwzgórza i stres ER spowodowane przewlekłym żywieniem wysokotłuszczowym, (4) wady autofagii w neuronach łukowatych oraz (5) zmieniony transport LEPR [25]. Monoterapia leptyną nie jest zatem stosowana w leczeniu powszechnej otyłości, ale strategie zwiększające wrażliwość na leptynę oraz koagonizm leptyny z inkretynami/amyliną pozostają aktywnymi tematami badawczymi.

Terapia skojarzona: Pramlintyd plus Metreleptyna

Amylin Pharmaceuticals wykazała synergizm między analogiem amyliny pramlintydem a metreleptyną w badaniu RCT fazy 2: terapia skojarzona spowodowała utratę masy ciała o 12,7% po 20 tygodniach w porównaniu z 8,2–8,4% przy stosowaniu samej terapii u 177 dorosłych z nadwagą i otyłością [15]. Uważa się, że mechanizm polega na przywróceniu wrażliwości na leptynę w podwzgórzu indukowanej przez amylinę. Rozwój fazy 3 został wstrzymany w 2011 roku po drugim długoterminowym badaniu, które wykazało obawy dotyczące reaktywności krzyżowej przeciwciał, ale zasada kombinacji bezpośrednio wpłynęła na projektowanie podwójnych koagonistów amyliny/GLP-1, takich jak cagrilintyd/semaglutyd (CagriSema).

Setmelanotyd i dalsza oś leptyna-melanokortyna

Gdy sygnalizacja leptyny jest wyłączona przez mutacje LEPR, egzogenna metreleptyna jest nieskuteczna, ale dalszy szlak melanokortynowy pozostaje dostępny farmakologicznie. Setmelanotyd, agonista MC4R (Imcivree, Rhythm Pharmaceuticals), zatwierdzony przez FDA w listopadzie 2020 r., powoduje utratę masy ciała o ≥10% po 12 miesiącach u 45% pacjentów z niedoborem LEPR i 80% pacjentów z niedoborem POMC/PCSK1, ze zmniejszeniem hiperfagii, skutecznie omijając wyłączony etap transdukcji leptyny do melanokortyny [17][22]. Doniesienia przypadków pokazują ratunek za pomocą setmelanotydu, gdy skuteczność metreleptyny jest tracona z powodu przeciwciał neutralizujących w atypowej lipodystrofii. Oś setmelanotyd-leptyna stanowi zatem strategię terapeutyczną specyficzną dla węzła: zastąpienie leptyny na etapie proksymalnym (w przypadku niedoboru LEP i lipodystrofii) oraz agonizm MC4R na etapie dystalnym (w przypadku niedoboru LEPR, POMC lub PCSK1).

5. Podsumowanie dowodów klinicznych

6. Dawkowanie w badaniach

7. Farmakokinetyka metreleptyny

Wchłanianie i dystrybucja

Metreleptyna jest podawana w postaci wstrzyknięcia podskórnego do brzucha, uda lub górnej części ramienia. Maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) osiągane jest około 4,0–4,3 godziny po dawce 0,1 mg/kg podskórnie. Bezwzględna biodostępność nie została formalnie określona u ludzi, ale szacuje się ją na >80% na podstawie populacyjnych modeli PK. Pozorna objętość dystrybucji wynosi około 370 mL/kg, co jest zgodne z białkiem rozpuszczalnym w wodzie, w dużej mierze ograniczonym do przedziałów naczyniowych i śródmiąższowych. Metreleptyna krąży częściowo związana z rozpuszczalną formą LEPR (Ob-Re), która służy jako białko wiążące i moduluje ekspozycję na wolną leptynę.

Metabolizm i eliminacja

Metreleptyna jest usuwana głównie przez filtrację nerkową, a następnie przez wychwyt kanalikowy zależny od megaliny i degradację lizosomalną, co wykazano w badaniach z białkiem związanym z receptorem (RAP). Okres półtrwania eliminacji wynosi 3,8–4,7 godziny przy dawkach terapeutycznych, co uzasadnia podawanie podskórne raz dziennie (dwa razy dziennie w niektórych schematach leczenia lipodystrofii w wysokich dawkach). Enzymy cytochromu P450 nie biorą udziału w klirensie; interakcje lekowe są ograniczone do potencjalnej pośredniej modulacji ekspresji CYP wątrobowych przez przywrócenie homeostazy glukozy i zmniejszenie stłuszczenia wątroby. Dostosowanie dawki nie jest formalnie wymagane w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby lub nerek, ale ekspozycja w ciężkich zaburzeniach czynności nerek nie została systematycznie zbadana.

Immunogenność i przeciwciała przeciwlekoowe

Przeciwciała przeciwko metreleptynie rozwijają się u większości leczonych pacjentów: 86–92% w kohortach z lipodystrofią i 96–100% w kohortach z otyłością [18]. Szczytowe miana zazwyczaj występują po 4–6 miesiącach i następnie maleją przy kontynuacji terapii. U mniejszości pacjentów rozwijają się przeciwciała o aktywności neutralizującej in vitro, które mogą być związane z pogorszeniem kontroli metabolicznej lub ciężką infekcją [18]. Monitorowanie przeciwciał neutralizujących jest wymagane zgodnie z programem Myalept REMS. Po wprowadzeniu do obrotu zgłoszono przypadki ciężkich infekcji (w tym sepsy) w kontekście przeciwciał neutralizujących. Doniesienia przypadków dokumentują skuteczne ratowanie za pomocą setmelanotydu, gdy przeciwciała neutralizujące znoszą skuteczność metreleptyny w atypowej lipodystrofii.

8. Program Myalept REMS

Metreleptyna jest dostępna w Stanach Zjednoczonych wyłącznie w ramach programu Myalept REMS, który został ustanowiony w momencie zatwierdzenia przez FDA w 2014 roku w celu złagodzenia ryzyka (1) rozwoju przeciwciał przeciwko metreleptynie o aktywności neutralizującej, które mogą inaktywować endogenną leptynę i pogorszyć podstawową chorobę metaboliczną i/lub zwiększyć podatność na ciężkie infekcje, oraz (2) potencjalnie zwiększonego ryzyka chłoniaka (szczególnie chłoniaka z komórek T w nabytej uogólnionej lipodystrofii, gdzie podstawowa dysfunkcja odporności może utrudniać przypisanie przyczyny) [23]. Elementy REMS obejmują:

• Certyfikacja lekarza przepisującego, w tym potwierdzenie zrozumienia ryzyka i wymagań dotyczących monitorowania laboratoryjnego
• Certyfikacja apteki (tylko apteki specjalistyczne)
• Rejestracja pacjenta z udokumentowaną świadomą zgodą
• Wymagane podstawowe i okresowe monitorowanie laboratoryjne pod kątem przeciwciał przeciwko metreleptynie, aktywności neutralizującej i oznak choroby limfoproliferacyjnej
• Ostrzeżenie w ramce w informacji dla lekarza przepisującego dotyczące przeciwciał przeciwlekowych i ryzyka chłoniaka

Program REMS jest okresowo przeglądany przez FDA; od 2024 roku pozostaje w mocy z iteracyjnymi modyfikacjami skoncentrowanymi na uproszczeniu przepływu pracy w aptekach specjalistycznych bez łagodzenia podstawowych wymogów bezpieczeństwa.

9. Bezpieczeństwo i działania niepożądane

Częste zdarzenia niepożądane (Metreleptyna)

Połączone dane z kohorty NIH z otwartym wypróbowaniem (66 pacjentów z uogólnioną lipodystrofią, średni okres obserwacji do 14 lat) i badań kluczowych [11][16][20] wskazują na następujące częste zdarzenia niepożądane:

• Ból głowy (13–33%)
• Hipoglikemia (u pacjentów przyjmujących jednocześnie insulinę lub sulfonylomocznik; 13–17%)
• Zmniejszenie masy ciała (zamierzone, ale zauważalne na poziomie 11%)
• Ból brzucha (8–10%)
• Nudności (5–10%)
• Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (rumień, świąd, pokrzywka; 5–10%)
• Zmęczenie (5–10%)
• Ból stawów, ból pleców (5%)

Poważne ryzyko (Ostrzeżenie w ramce)

• Przeciwciała przeciwlekoowe o aktywności neutralizującej (patrz sekcja 7)
• Chłoniak — przypadki po wprowadzeniu do obrotu w nabytej uogólnionej lipodystrofii, gdzie podstawowa predyspozycja autoimmunologiczna komplikuje przypisanie przyczyny; wymagana jest czujność w zakresie chłoniaka w stanie podstawowym i podczas leczenia
• Ciężkie infekcje, w tym sepsa, u mniejszości pacjentów z przeciwciałami neutralizującymi

Zarządzanie ryzykiem hipoglikemii

U pacjentów z lipodystrofią przyjmujących insulinę, działanie metreleptyny zwiększające wrażliwość na insulinę może prowadzić do hipoglikemii w ciągu kilku dni od rozpoczęcia leczenia; dawki insuliny często wymagają zmniejszenia o 50% lub więcej w pierwszych tygodniach, a następnie dalszego stopniowego zmniejszania. Podobnie wymagane jest zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.

Ciąża i laktacja

Dane dotyczące ludzi są ograniczone. Metreleptyna jest oznaczona jako kategoria ciąży C/nieokreślona, należy ją stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści uzasadniają ryzyko dla płodu. Nie wiadomo, czy metreleptyna jest wydzielana z mlekiem ludzkim.

Stosowanie u dzieci i osób starszych

Metreleptyna jest wskazana u pacjentów pediatrycznych z uogólnioną lipodystrofią; u dzieci <40 kg stosuje się dawkowanie oparte na masie ciała. Doświadczenie u osób starszych jest ograniczone, ale nie zaleca się dostosowania dawki wyłącznie na podstawie wieku.

10. Oporność na leptynę: mechanizmy i implikacje terapeutyczne

Oporność na leptynę jest główną przeszkodą w stosowaniu leptyny jako terapii powszechnej otyłości. Współczesne przeglądy [25] podkreślają, że oporność na leptynę jest zjawiskiem wielopoziomowym, a nie pojedynczym defektem molekularnym:

1. Oporność na transport. Nasycalny transport leptyny przez barierę krew-mózg, pośredniczony przez krótkie izoformy LEPR i megalinę w naczyniówce i mikronaczyniach mózgowych, zbliża się do swojej pojemności przy stężeniu leptyny w osoczu powyżej ~30 ng/mL. W przypadku hiperleptynemicznej otyłości, dalsza leptyna obwodowa nie zwiększa proporcjonalnie leptyny w mózgu.

2. Regulacja w górę SOCS3 i PTP1B. Przewlekła sygnalizacja leptyny indukuje SOCS3 (bezpośrednie sprzężenie zwrotne ujemne) i PTP1B (fosfataza JAK2 w podwzgórzu). Nokaut każdego z tych cząsteczek specyficzny dla neuronów podwzgórza przedłuża sygnalizację leptyny i przywraca wrażliwość na leptynę u myszy z otyłością wywołaną dietą, potwierdzając cele. Inhibitory PTP1B o małej masie cząsteczkowej weszły do rozwoju klinicznego.

3. Zapalenie podwzgórza i stres ER. Żywienie wysokotłuszczowe aktywuje IKKbeta/NF-kB w neuronach łukowatych i indukuje markery stresu ER (CHOP, XBP1s), które upośledzają sygnalizację LEPR. Chaperony chemiczne (TUDCA, 4-PBA) przywracają wrażliwość na leptynę w modelach przedklinicznych.

4. Defekt autofagii. Autofagia w podwzgórzu spada wraz z wiekiem i otyłością, upośledzając funkcję neuronów POMC.

5. Zmieniony transport LEPR. Otyłość wiąże się ze zmniejszeniem LEPR na powierzchni komórki poprzez zwiększone endocytozę i degradację lizosomalną.

6. Rozłączenie dalszego STAT3. Utrzymująca się hiperleptynemia rozłącza LEPR od STAT3 w neuronach łukowatych, nawet gdy fosforylacja JAK2 jest zachowana.

Translacyjnie mechanizmy te motywują kombinacje przywracające wrażliwość na leptynę — pramlintyd/metreleptyna [15], inhibitory MetAP2 (beloranib, porzucony), podejścia przeciwzapalne (minocyklina, analogi celastrolu) oraz jednoczesne podawanie GLP-1 i leptyny — oraz obejścia specyficzne dla węzłów (setmelanotyd przy MC4R).

11. Kontekst porównawczy: Leptyna vs agoniści GLP-1 w otyłości

Leptyna (egzogenna rekombinowana ludzka leptyna z metioniną) i semaglutyd (agonista receptora GLP-1) zajmują fundamentalnie różne nisze terapeutyczne w medycynie metabolicznej, pomimo nakładających się efektów anorektycznych.

• Mechanizm. Leptyna sygnalizuje wystarczalność tkanki tłuszczowej poprzez LEPR/JAK2/STAT3 w neuronach POMC i AgRP podwzgórza. Semaglutyd sygnalizuje sytość związaną z posiłkiem poprzez receptory GLP-1 w neuronach łukowatych, przykomorowych i NTS w tylnym mózgu, dodatkowo opóźniając opróżnianie żołądka i stymulując wydzielanie insuliny zależne od glukozy.
• Powszechna otyłość. Semaglutyd w dawce 2,4 mg tygodniowo powoduje średnią utratę masy ciała o ~15% w ciągu 68 tygodni; rekombinowana leptyna powoduje utratę masy ciała o ~7 kg po 24 tygodniach przy najwyższej badanej dawce (0,30 mg/kg/dzień) z dużą zmiennością międzyosobniczą i częstymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia [9]. Leptyna nie jest klinicznie użyteczna w leczeniu powszechnej otyłości.
• Stany niedoboru leptyny. Metreleptyna jest unikalnie skuteczna (i niezbędna) w wrodzonym niedoborze leptyny i uogólnionej lipodystrofii, podczas gdy agoniści GLP-1 nie odgrywają roli w tych zaburzeniach.
• Utrzymanie masy ciała po diecie. Niskodawkowa leptyna odwraca adaptację metaboliczną do utraty wagi [14], podczas gdy ciągła terapia GLP-1 jest wymagana do zapobiegania przybieraniu na wadze (jak pokazano w badaniu STEP 4). Prawdopodobną przyszłą strategią jest indukcja semaglutydem, a następnie utrzymanie oparte na leptynie, ale pozostaje to w fazie badań.

12. Powiązane peptydy

See also: Semaglutide, Setmelanotide, Amylin, Cagrilintide, Oxytocin

13. Odniesienia

1. [1] Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM. (1994). Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature. DOI PubMed
2. [2] Halaas JL, Gajiwala KS, Maffei M, Cohen SL, Chait BT, Rabinowitz D, Lallone RL, Burley SK, Friedman JM. (1995). Weight-reducing effects of the plasma protein encoded by the obese gene. Science. DOI PubMed
3. [3] Tartaglia LA, Dembski M, Weng X, Deng N, Culpepper J, Devos R, Richards GJ, Campfield LA, Clark FT, Deeds J, et al. (1995). Identification and expression cloning of a leptin receptor, OB-R. Cell. DOI PubMed
4. [4] Zhang F, Basinski MB, Beals JM, Briggs SL, Churgay LM, Clawson DK, DiMarchi RD, Furman TC, Hale JE, Hsiung HM, et al. (1997). Crystal structure of the obese protein leptin-E100. Nature. DOI PubMed
5. [5] Montague CT, Farooqi IS, Whitehead JP, Soos MA, Rau H, Wareham NJ, Sewter CP, Digby JE, Mohammed SN, Hurst JA, Cheetham CH, Earley AR, Barnett AH, Prins JB, O'Rahilly S. (1997). Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans. Nature. DOI PubMed
6. [6] Ioffe E, Moon B, Connolly E, Friedman JM. (1998). Abnormal regulation of the leptin gene in the pathogenesis of obesity. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. DOI PubMed
7. [7] Friedman JM, Halaas JL. (1998). Leptin and the regulation of body weight in mammals. Nature. DOI PubMed
8. [8] Farooqi IS, Jebb SA, Langmack G, Lawrence E, Cheetham CH, Prentice AM, Hughes IA, McCamish MA, O'Rahilly S. (1999). Effects of recombinant leptin therapy in a child with congenital leptin deficiency. New England Journal of Medicine. DOI PubMed
9. [9] Heymsfield SB, Greenberg AS, Fujioka K, Dixon RM, Kushner R, Hunt T, Lubina JA, Patane J, Self B, Hunt P, McCamish M. (1999). Recombinant leptin for weight loss in obese and lean adults: a randomized, controlled, dose-escalation trial. JAMA. DOI PubMed
10. [10] Cowley MA, Smart JL, Rubinstein M, Cerdán MG, Diano S, Horvath TL, Cone RD, Low MJ. (2001). Leptin activates anorexigenic POMC neurons through a neural network in the arcuate nucleus. Nature. DOI PubMed
11. [11] Oral EA, Simha V, Ruiz E, Andewelt A, Premkumar A, Snell P, Wagner AJ, DePaoli AM, Reitman ML, Taylor SI, Gorden P, Garg A. (2002). Leptin-replacement therapy for lipodystrophy. New England Journal of Medicine. DOI PubMed
12. [12] Farooqi IS, Matarese G, Lord GM, Keogh JM, Lawrence E, Agwu C, Sanna V, Jebb SA, Perna F, Fontana S, Lechler RI, DePaoli AM, O'Rahilly S. (2002). Beneficial effects of leptin on obesity, T cell hyporesponsiveness, and neuroendocrine/metabolic dysfunction of human congenital leptin deficiency. Journal of Clinical Investigation. DOI PubMed
13. [13] Welt CK, Chan JL, Bullen J, Murphy R, Smith P, DePaoli AM, Karalis A, Mantzoros CS. (2004). Recombinant human leptin in women with hypothalamic amenorrhea. New England Journal of Medicine. DOI PubMed
14. [14] Rosenbaum M, Goldsmith R, Bloomfield D, Magnano A, Weimer L, Heymsfield S, Gallagher D, Mayer L, Murphy E, Leibel RL. (2005). Low-dose leptin reverses skeletal muscle, autonomic, and neuroendocrine adaptations to maintenance of reduced weight. Journal of Clinical Investigation. DOI PubMed
15. [15] Ravussin E, Smith SR, Mitchell JA, Shringarpure R, Shan K, Maier H, Koda JE, Weyer C. (2009). Enhanced weight loss with pramlintide/metreleptin: an integrated neurohormonal approach to obesity pharmacotherapy. Obesity (Silver Spring). DOI PubMed
16. [16] Chan JL, Lutz K, Cochran E, Huang W, Peters Y, Weyer C, Gorden P. (2011). Clinical effects of long-term metreleptin treatment in patients with lipodystrophy. Endocrine Practice. DOI PubMed
17. [17] Kühnen P, Clément K, Wiegand S, Blankenstein O, Gottesdiener K, Martini LL, Mai K, Blume-Peytavi U, Grüters A, Krude H. (2016). Proopiomelanocortin deficiency treated with a melanocortin-4 receptor agonist. New England Journal of Medicine. DOI PubMed
18. [18] Chan JL, Koda J, Heilig JS, Cochran EK, Gorden P, Oral EA, Brown RJ. (2016). Immunogenicity associated with metreleptin treatment in patients with obesity or lipodystrophy. Clinical Endocrinology. DOI PubMed
19. [19] Brown RJ, Araujo-Vilar D, Cheung PT, Dunger D, Garg A, Jack M, Mungai L, Oral EA, Patni N, Rother KI, von Schnurbein J, Sorkina E, Stanley T, Vigouroux C, Wabitsch M, Williams R, Yorifuji T. (2016). The diagnosis and management of lipodystrophy syndromes: a multi-society practice guideline. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. DOI PubMed
20. [20] Brown RJ, Oral EA, Cochran E, Araújo-Vilar D, Savage DB, Long A, Fine G, Salinardi T, Gorden P. (2018). Long-term effectiveness and safety of metreleptin in the treatment of patients with generalized lipodystrophy. Endocrine. DOI PubMed
21. [21] Diker-Cohen T, Cochran E, Gorden P, Brown RJ. (2019). Long-term effectiveness and safety of metreleptin in the treatment of patients with partial lipodystrophy. Endocrine Practice. DOI PubMed
22. [22] Clément K, van den Akker E, Argente J, Bahm A, Chung WK, Connors H, De Waele K, Farooqi IS, Gonneau-Lejeune J, Gordon G, Kohlsdorf K, Poitou C, Puder L, Swain J, Stewart M, Yuan G, Wabitsch M, Kühnen P; Setmelanotide POMC and LEPR Phase 3 Trial Investigators. (2020). Efficacy and safety of setmelanotide, an MC4R agonist, in individuals with severe obesity due to LEPR or POMC deficiency: single-arm, open-label, multicentre, phase 3 trials. Lancet Diabetes & Endocrinology. DOI PubMed
23. [23] FDA. (2014). Myalept (metreleptin for injection) – Prescribing Information and REMS. FDA Drug Label.
24. [24] Brown RJ, Valencia A, Startzell M, Cochran E, Walter PJ, Garraffo HM, Cai H, Gharib AM, Ouwerkerk R, Walter M, Muniyappa R, Gorden P. (2024). Effects of metreleptin in patients with generalized lipodystrophy before vs after the onset of severe metabolic disease. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. DOI PubMed
25. [25] Obradovic M, Sudar-Milovanovic E, Soskic S, Essack M, Arya S, Stewart AJ, Gojobori T, Isenovic ER. (2025). Leptin and leptin resistance in obesity: current evidence, mechanisms and future directions. Nature Reviews Endocrinology. DOI PubMed