Calcitonin (Miacalcin / Fortical)

1. Обзор

Кальцитонин — это пептидный гормон из 32 аминокислот, в основном секретируемый парафолликулярными C-клетками щитовидной железы, который играет центральную роль в кальциевом гомеостазе, ингибируя резорбцию костной ткани, опосредованную остеокластами, и способствуя почечной экскреции кальция [1][4][11]. Впервые обнаруженный Дугласом Гарольдом Коппом и Брайаном Чейни в 1962 году, которые выявили гипокальциемический фактор, названный ими «кальцитонином» (от латинского calci, означающего кальций, и tonin, означающего тонус), гормон первоначально считался происходящим из паращитовидных желез, прежде чем был правильно локализован в ультимобранхиальном теле (и его млекопитающем эквиваленте, щитовидных C-клетках) Фостером, Макинтайром и Пирсом в середине 1960-х годов [1][11][15].

Человеческий ген кальцитонина (CALCA, также обозначаемый CALC-1) расположен на хромосоме 11p15.2 и кодирует предшественник препрокальцитонина из 141 аминокислоты [15]. Путем тканеспецифического альтернативного сплайсинга ген CALCA продуцирует мРНК кальцитонина в C-клетках щитовидной железы и мРНК кальцитонин-ген-связанного пептида (CGRP) в нервных тканях [11][15]. В C-клетках препрогормон подвергается протеолитической обработке: расщепление сигнального пептида дает прокальцитонин (ProCT, 116 аминокислот), который далее расщепляется с высвобождением зрелого 32-аминокислотного пептида кальцитонина вместе с N-концевым фланкирующим пептидом и катакальцином (C-концевым фланкирующим пептидом) [15].

Зрелый человеческий пептид кальцитонина имеет аминокислотную последовательность: Cys-Gly-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Met-Leu-Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-His-Thr-Phe-Pro-Gln-Thr-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-NH₂, с молекулярной массой примерно 3418 Да [3][16]. Все кальцитонины имеют консервативный внутримолекулярный дисульфидный мостик между Cys¹ и Cys⁷, образующий семичленный N-концевой цикл, амфипатическое альфа-спиральное ядро (остатки 8-22) и C-концевой пролинамидный остаток — особенности, необходимые для биологической активности [3][16]. Лососевый кальцитонин (sCT), наиболее широко используемая терапевтическая форма, отличается от человеческого кальцитонина по 16 из 32 позиций и имеет молекулярную массу примерно 3432 Да. Его последовательность: Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH₂ [3].

Лососевый кальцитонин в 20-50 раз более активен, чем человеческий кальцитонин in vivo, что объясняется его более стабильной альфа-спиральной конформацией, более медленной диссоциацией от рецептора кальцитонина (обеспечивающей длительную внутриклеточную сигнализацию) и сниженным метаболическим клиренсом [6][16][22]. Эта превосходная активность сделала sCT предпочтительной терапевтической формой во всем мире. Синтетический лососевый кальцитонин был впервые одобрен FDA в виде инъекций (Calcimar) в 1975 году, а затем в виде назального спрея (Miacalcin) в 1995 году и рекомбинантной назальной формы (Fortical) в 2005 году [10][22].

Кальцитонин также служит критически важным диагностическим биомаркером: сывороточный кальцитонин является основным опухолевым маркером медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ), злокачественного новообразования C-клеток, продуцирующих кальцитонин, а повышенные уровни могут указывать на гиперплазию C-клеток или рецидив МРЩЖ [15].

Молекулярная масса

~3432 Да (лососевый CT); ~3418 Да (человеческий CT)

Последовательность

32 аминокислоты с дисульфидным мостиком Cys1-Cys7 и пролинамидом в С-конце

Период полувыведения

~18 мин (инъекционный); ~43 мин (назальный)

Биодоступность

~66% (SC/IM); ~3% (интраназальный)

Пути введения

Назальный спрей, подкожная инъекция, внутримышечная инъекция

Статус FDA

Одобрено (Miacalcin 1986; Fortical 2005) -- использование ограничено согласно консультативному заключению FDA 2013

Одобренные показания

Постменопаузальный остеопороз, болезнь Педжета костей, гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях

2. Механизм действия

2.1 Рецептор кальцитонина и трансдукция сигнала

Кальцитонин оказывает свое биологическое действие, связываясь с рецептором кальцитонина (CTR), рецептором, сопряженным с G-белком класса B (секретиновая семья) (GPCR), с семью трансмембранными доменами [5][6][16]. CTR высоко экспрессируется на остеокластах и также обнаруживается в почках, определенных областях мозга (гипоталамус, ствол мозга), желудочно-кишечном тракте и репродуктивных тканях [5][6]. При связывании с лигандом CTR в основном связывается со стимулирующим G-белком Gsα, активируя аденилатциклазу и повышая внутриклеточный циклический АМФ (цАМФ). Это повышение цАМФ активирует протеинкиназу А (PKA), которая фосфорилирует нижестоящие эффекторы, включая фактор транскрипции CREB [5][16].

В дополнение к Gs-цАМФ-сигнализации, CTR может участвовать в активации фосфолипазы C (PLC), опосредованной Gq/11, продуцируя инозитол-1,4,5-трифосфат (IP₃) и диацилглицерин (DAG), что приводит к мобилизации внутриклеточного кальция и активации протеинкиназы C (PKC) [5][6]. Относительный вклад этих путей варьируется в зависимости от типа клеток и варианта сплайсинга CTR. В человеческом организме существует по крайней мере две изоформы CTR (CTRa и CTRb), образующиеся путем альтернативного сплайсинга, с различными профилями сигнализации [5].

Более высокая активность лососевого кальцитонина механистически объясняется его длительным занятием рецептора. Исследования Andreassen et al. (2014) показали, что sCT вызывает устойчивую сигнализацию CTR и замедленную интернализацию рецептора по сравнению с человеческим кальцитонином, который диссоциирует быстрее и вызывает транзиторную сигнализацию [6][16].

2.2 Ингибирование резорбции костной ткани, опосредованной остеокластами

Основным физиологическим и фармакологическим действием кальцитонина является прямое ингибирование активности остеокластов [4][5][23]. В течение нескольких минут после связывания кальцитонина с CTR остеокластов происходят следующие морфологические и функциональные изменения:

• Нарушение цитоскелета: Кальцитонин вызывает быструю дезинтеграцию актиновых колец (подосомы/зоны уплотнения), структур цитоскелета, которые остеокласты используют для прикрепления к поверхности кости и создания лакуны резорбции. Потеря целостности актинового кольца устраняет герметичный компартмент резорбции [4][5].
• Потеря ворсинчатой каймы: Войсинчатая кайма, через которую остеокласты выделяют кислоту и протеолитические ферменты (катепсин K, тартрат-резистентную кислую фосфатазу) в лакуну резорбции, быстро втягивается при стимуляции кальцитонином [4][5].
• Покой и ретракция клеток: Остеокласты претерпевают драматическое изменение формы — уплощаются и отходят от поверхности кости — эффективно прекращая активную резорбцию [4][23].
• Снижение подвижности остеокластов: Кальцитонин ингибирует миграцию остеокластов к новым участкам резорбции на поверхности кости [5].

Эти комбинированные эффекты приводят к быстрому снижению резорбции костной ткани, что отражается в снижении сывороточных и мочевых маркеров резорбции костной ткани (С-концевой телопептид коллагена I типа [CTX], N-концевой телопептид [NTX] и гидроксипролин в моче) в течение нескольких часов после введения [2][22].

Заметным явным явлением является «кальцитониновый побег», при котором непрерывное воздействие кальцитонина приводит к снижению экспрессии CTR на остеокластах (десенсибилизация рецепторов), что приводит к снижению антирезорбтивной эффективности в течение 48-72 часов [4][6][22]. Этот феномен побега ограничивает длительное антирезорбтивное действие кальцитонина и частично объясняет, почему его эффективность при хроническом лечении остеопороза скромна по сравнению с бисфосфонатами и деносумабом.

2.3 Почечная экскреция кальция

Кальцитонин увеличивает почечную экскрецию кальция, напрямую ингибируя реабсорбцию кальция в канальцах дистального нефрона, где CTR экспрессируются на клетках толстого восходящего колена петли Генле и дистального извитого канальца [4][6]. Этот эффект способствует острому гипокальциемическому действию кальцитонина и особенно ценен при лечении гиперкальциемии. Кальцитонин также способствует экскреции фосфатов и натрия (фосфатурический и натрийуретический эффекты) [4][11].

2.4 Анальгетические механизмы

Кальцитонин обладает уникальными анальгетическими свойствами, независимыми от его антирезорбтивного действия, что не характерно для бисфосфонатов или деносумаба [8][9][13][14]. Было предложено несколько механизмов:

• Серотонинергическая модуляция: Кальцитонин, по-видимому, усиливает нисходящие серотонинергические ингибирующие пути в центральной нервной системе. Исследования на животных показывают, что кальцитонин нормализует экспрессию серотониновых (5-HT) рецепторов в дорсальном роге спинного мозга, снижая передачу боли от C-афферентных волокон [8][13].
• Высвобождение бета-эндорфина: Кальцитонин может стимулировать высвобождение бета-эндорфинов из гипоталамуса, способствуя обезболиванию, опосредованному опиоидами [8][13].
• Модуляция натриевых каналов: Было показано, что кальцитонин изменяет экспрессию потенциалзависимых натриевых каналов в периферических нервах, что может снижать ноцицептивную сигнализацию при нейропатических болевых состояниях [8].
• Прямое центральное действие: CTR обильно представлены в областях мозга, участвующих в обработке боли (околоводопроводное серое вещество, таламус, гипоталамус), что предполагает прямое центральное анальгетическое действие [5][6][8].

Клинические данные подтверждают анальгетическую эффективность кальцитонина при острых остеопоротических компрессионных переломах позвонков, хронической боли в спине при остеопорозе, боли в костях при болезни Педжета, фантомной боли в конечности, комплексном регионарном болевом синдроме (КРБС) и боли в костях, связанной с раком [8][9][13][14].

3. Исследованные применения

Постменопаузальный остеопороз (умеренные доказательства — одобрено FDA)

Знаковое исследование PROOF (Профилактика рецидивов остеопоротических переломов) было 5-летним, двойным слепым, рандомизированным, плацебо-контролируемым исследованием, в котором приняли участие 1255 женщин в постменопаузе с установленным остеопорозом (1-5 распространенных переломов позвонков) [2]. Участницы получали назальный спрей лососевого кальцитонина в дозе 100, 200 или 400 МЕ ежедневно, или плацебо, при этом все группы получали дополнительный кальций (1000 мг) и витамин D (400 МЕ). Доза 200 МЕ снизила риск новых переломов позвонков на 33% по сравнению с плацебо (ОР 0,67; 95% ДИ 0,47-0,97; p=0,03) [2]. В подгруппе с 1-5 распространенными переломами снижение составило 36%.

Однако исследование имело заметные ограничения: 59% отсева за 5 лет, дозы 100 МЕ и 400 МЕ не достигли статистической значимости (создавая сомнительную зависимость доза-эффект), и снижение риска внепозвоночных переломов не было продемонстрировано [2][10][22]. Минеральная плотность костной ткани (МПКТ) поясничного отдела позвоночника умеренно увеличилась на 1-1,5% во всех группах активного лечения [2]. Несмотря на эти ограничения, результаты PROOF послужили основанием для одобрения FDA назального спрея кальцитонина для лечения постменопаузального остеопороза.

Роль кальцитонина в лечении остеопороза значительно снизилась с появлением более активных препаратов. Текущие руководства Американской ассоциации клинических эндокринологов (AACE) и Национального фонда остеопороза позиционируют кальцитонин как терапию последней линии, предназначенную для пациентов, которые не переносят бисфосфонаты, деносумаб, терипаратид, абалопаратид или ромосозумаб, или имеют противопоказания к ним [10][22].

Болезнь Педжета (сильные доказательства — одобрено FDA)

Кальцитонин был одним из первых эффективных методов лечения болезни Педжета и остается показанным для симптоматических пациентов, которым противопоказаны бисфосфонаты [10][22]. Лососевый кальцитонин по 100 МЕ подкожно ежедневно обычно снижает уровень щелочной фосфатазы в сыворотке на 40-60% и гидроксипролин в моче на 50-70%, что отражает подавление ускоренного костного обмена, характерного для болезни Педжета [10][22]. Клинические улучшения включают уменьшение боли в костях, улучшение неврологических осложнений, связанных с поражением черепа или позвоночника, и снижение сердечного выброса у пациентов с обширным заболеванием. Ответ может наблюдаться в течение нескольких недель, хотя биохимическая нормализация может потребовать месяцев лечения. У некоторых пациентов развивается резистентность (образование антител или побег рецепторов), что требует увеличения дозы или перехода на бисфосфонаты [10].

Гиперкальциемия злокачественных новообразований (сильные доказательства — одобрено FDA)

Кальцитонин ценится при острой гиперкальциемии за его быстрое начало действия (2-4 часа), более быстрое, чем внутривенные бисфосфонаты (24-72 часа) или деносумаб (2-4 дня) [19][22]. В дозе 4 МЕ/кг каждые 12 часов (подкожно или внутримышечно) кальцитонин обычно снижает уровень кальция в сыворотке на 1-2 мг/дл в течение 4-6 часов [10][19]. Из-за феномена побега его гипокальциемический эффект ослабевает через 48-72 часа, поэтому кальцитонин используется в качестве поддерживающей терапии вместе с внутривенными бисфосфонатами (золедроновая кислота или памидроновая кислота), которые обеспечивают устойчивое снижение уровня кальция [19]. Максимальная доза составляет 8 МЕ/кг каждые 6 часов.

Острая боль при переломе позвонка (умеренные доказательства)

Многочисленные рандомизированные исследования продемонстрировали эффективность кальцитонина в снижении боли при острых остеопоротических компрессионных переломах позвонков [8][9][14]. Lyritis et al. (1997) показали, что 200 МЕ интраназального sCT значительно снижали показатели боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) по сравнению с плацебо, начиная с 1-й недели, с максимальной пользой к 4-й неделе, и позволяли более раннюю мобилизацию [9]. Кокрейновский систематический обзор (Knopp-Sihota et al., 2012) обнаружил доказательства умеренного качества, подтверждающие эффективность кальцитонина при острой боли при переломах позвонков, со стандартизированной средней разницей -2,74 по 100-балльной ВАШ через 4 недели [8]. Анальгетический эффект, по-видимому, не зависит от изменений МПКТ и возникает слишком быстро, чтобы его можно было объяснить только антирезорбтивным действием.

Боль в костях при болезни Педжета и раке (умеренные доказательства)

Кальцитонин обеспечивает облегчение боли при болезни Педжета как за счет снижения патологического костного обмена, так и за счет прямых анальгетических механизмов [8][10][13]. При боли в костях, связанной с раком, кальцитонин показал пользу в качестве дополнения к стандартным анальгетикам, хотя доказательства ограничены небольшими исследованиями и сериями случаев [8][13].

Нейропатические болевые состояния (появляющиеся доказательства)

Серии случаев и небольшие исследования предполагают, что кальцитонин может принести пользу пациентам с фантомной болью в конечности, комплексным регионарным болевым синдромом (КРБС типа I) и стенозом позвоночного канала, вероятно, за счет центральных серотонинергических и эндорфиновых механизмов [8][13]. Доказательства ограничены.

4. Сводка клинических данных

5. Дозировка в исследованиях

Постменопаузальный остеопороз (назальный спрей). Одобренная FDA доза составляет 200 МЕ, вводимых в виде однократного ежедневного интраназального спрея, чередуя ноздри каждый день для минимизации раздражения слизистой оболочки носа [2][10][22]. Всем пациентам следует одновременно назначать добавки кальция (не менее 1000 мг/день) и витамина D (не менее 400 МЕ/день).

Постменопаузальный остеопороз (инъекционный). Для подкожного или внутримышечного введения доза составляет 100 МЕ один раз в день [10][22]. Инъекционная форма более биодоступна (~66% против ~3% назальной), но менее удобна и обычно резервируется для пациентов, не способных использовать назальный спрей.

Болезнь Педжета. Рекомендуемая начальная доза составляет 100 МЕ подкожно или внутримышечно ежедневно. После начального биохимического ответа (обычно оцениваемого через 3-6 месяцев по уровню щелочной фосфатазы в сыворотке) доза может быть снижена до 50 МЕ ежедневно или 100 МЕ через день для поддерживающей терапии [10][22].

Гиперкальциемия. Начальная доза составляет 4 МЕ/кг массы тела каждые 12 часов подкожно или внутримышечно. Если ответ недостаточен после 1-2 доз, доза может быть увеличена до 8 МЕ/кг каждые 12 часов, а если все еще недостаточна, до 8 МЕ/кг каждые 6 часов [10][19]. Кальцитонин не следует использовать в качестве единственной терапии более 48-72 часов из-за феномена побега.

Элкатонин (Япония). Элкатонин, синтетический аналог кальцитонина угря, у которого дисульфидная связь Cys1-Cys7 заменена более стабильным этиленовым мостиком, вводится в дозе 10-20 единиц внутримышечно один раз в неделю для лечения остеопороза и боли в костях в Японии [21].

Фармакокинетика. После подкожного введения пиковая концентрация в плазме достигается через 15-30 минут с биодоступностью ~66% и терминальным периодом полувыведения примерно 18 минут [10][22]. Для назального спрея абсорбция происходит постепенно (пик через 15-40 минут), биодоступность составляет примерно 3%, а кажущийся период полувыведения — ~43 минуты [10]. Кальцитонин быстро метаболизируется эндопептидазами, в основном в почках, с протеолитической деградацией до неактивных фрагментов. Связывание с белками плазмы составляет 30-40%, преимущественно с альбумином. При повторном введении накопления не происходит.

6. Безопасность и побочные эффекты

Распространенные побочные эффекты

Назальная форма спрея. Наиболее частыми побочными эффектами являются ринит (12%), раздражение носа, носовые кровотечения (3,5%), образование корочек в носу и синусит [2][10][22]. Также сообщалось о болях в спине (5%), артралгии (3,6%) и головной боли (3,2%). Язвы слизистой оболочки носа возникают примерно у 3% пациентов и требуют периодического осмотра носа.

Инъекционная форма. Распространенные побочные эффекты включают тошноту (10%), приливы жара к лицу или рукам (2-5%), воспаление в месте инъекции и желудочно-кишечный дискомфорт [10][22]. Тошнота зависит от дозы и чаще встречается при инъекционном, чем при назальном введении.

Опасения по поводу риска рака

Наиболее значительная проблема безопасности возникла из мета-анализа данных рандомизированных исследований, обобщенных Европейским агентством лекарственных средств (EMA) и рассмотренных FDA [7][12][20].

Действие EMA (2012). Комитет EMA по лекарственным средствам для использования человеком (CHMP) рассмотрел данные 21 рандомизированного исследования с участием более 10 000 пациентов и пришел к выводу, что у пациентов, получавших кальцитонин, была более высокая доля диагнозов рака по сравнению с плацебо — с увеличением на 0,7% для пероральных форм и на 2,4% для назальной формы [7][12]. Какой-либо конкретный тип рака последовательно не ассоциировался. В июле 2012 года CHMP рекомендовал: (1) отозвать назальные спреи кальцитонина, поскольку соотношение риска и пользы было неблагоприятным для хронического лечения остеопороза; (2) ограничить инъекционный кальцитонин только кратковременным применением при болезни Педжета, острой потере костной массы из-за внезапной иммобилизации и гиперкальциемии злокачественных новообразований [12]. Эта рекомендация была подтверждена в ноябре 2012 года и издана в виде решения Европейской комиссии в феврале 2013 года.

Консультативный комитет FDA (2013). В марте 2013 года совместное заседание консультативных комитетов FDA проголосовало 12 голосами против 9 за продолжение маркетинга назального спрея лососевого кальцитонина, ссылаясь на незначительную эффективность и сигнал рака [7][20]. Однако FDA в конечном итоге решило не отзывать кальцитонин с рынка США, вместо этого сохранив одобрение с пересмотренной маркировкой, которая подчеркивает краткосрочное использование и наличие лучших альтернатив.

Популяционные исследования. Sun et al. (2014) провели вложенное исследование случай-контроль с использованием базы данных Национального медицинского страхования Тайваня и обнаружили статистически значимую связь между использованием назального спрея кальцитонина и общим риском рака (скорректированное ОШ 1,71; 95% ДИ 1,37-2,14), хотя причинно-следственная связь не могла быть установлена [20]. В отличие от этого, собственное исследование FDA по анализу постмаркетинговых данных «не выявило каких-либо потенциальных сигналов рака предстательной железы или других злокачественных новообразований» [7].

Безопасность элкатонина. Японское последующее исследование не выявило повышенного риска рака, связанного с использованием элкатонина, хотя исследование было ограничено по размеру выборки и продолжительности [21].

Общий консенсус заключается в том, что, хотя сигнал риска рака статистически присутствует в объединенных данных испытаний, он невелик, непоследователен по типам рака и может отражать предвзятости, присущие анализу. Тем не менее, этот сигнал фундаментально изменил расчет соотношения риска и пользы, укрепив статус кальцитонина как препарата последней линии для лечения остеопороза.

Гиперчувствительность и аллергические реакции

Серьезные аллергические реакции, включая анафилаксию, редко сообщались при применении лососевого кальцитонина [10][22]. Перед началом лечения у пациентов с подозрением на аллергию на рыбу рекомендуется провести кожную пробу с разбавленным раствором кальцитонина. Кальцитонин противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к лососевому кальцитонину или любому вспомогательному веществу.

Образование антител

До 40-60% пациентов, получающих лососевый кальцитонин, развивают антитела к лососевому кальцитонину после длительного применения, хотя лишь меньшинство (~5-15%) развивают нейтрализующие антитела, снижающие терапевтическую эффективность [10][22]. Образование антител способствовало резистентности к лечению при болезни Педжета и реже встречается при применении человеческих форм кальцитонина, хотя они редко используются из-за более низкой активности.

Гипокальциемия

Теоретически кальцитонин может вызывать гипокальциемию, хотя клинически значимая гипокальциемия редка при использовании в стандартных дозах. Рекомендуется адекватное восполнение кальция и витамина D. У пациентов с гипопаратиреозом или дефицитом витамина D эти состояния следует корректировать до начала применения кальцитонина.

Беременность и лактация

Кальцитонин классифицируется как категория беременности C. Исследования на животных показали снижение массы тела при рождении при высоких дозах. Кальцитонин ингибирует лактацию у животных и может проникать в грудное молоко; использование во время грудного вскармливания не рекомендуется [10].

Противопоказания

Гиперчувствительность к лососевому кальцитонину или любому вспомогательному веществу является единственным абсолютным противопоказанием. Относительные противопоказания включают анамнез злокачественных новообразований (учитывая опасения по поводу риска рака), тяжелый дефицит витамина D и гипокальциемию [10][22].

7. Сравнение с другими антирезорбтивными средствами

Роль кальцитонина в современной терапии лучше всего понимать в сравнении с более активными антирезорбтивными средствами, которые в значительной степени его вытеснили:

| Характеристика | Кальцитонин (sCT назальный) | Алендронат (бисфосфонат) | Деносумаб (ингибитор RANKL) | |---|---|---|---| | Механизм | Агонист CTR на остеокластах | Ингибирует фарнезилпирофосфатсинтазу в остеокластах | Моноклональное антитело против RANKL | | Снижение риска переломов позвонков | 33% (PROOF) | 44% (FIT) | 68% (FREEDOM) | | Снижение риска переломов бедра | Не продемонстрировано | 51% (FIT) | 40% (FREEDOM) | | МПКТ (поясничный отдел, 3 года) | 1-1,5% | 6-8% | 8-9% | | Анальгетические свойства | Да (уникальное преимущество) | Нет | Нет | | Введение | Ежедневный назальный спрей или инъекция | Еженедельный/ежедневный пероральный | Подкожно каждые 6 месяцев | | Опасения по поводу риска рака | Да (сигнал EMA/FDA) | Нет | Нет | | Стоимость | Умеренная | Низкая (дженерик) | Высокая |

Бисфосфонаты (алендронат, ризедронат, золедроновая кислота) являются терапией первой линии при остеопорозе, обеспечивая превосходное снижение риска переломов, обширные данные о долгосрочной безопасности и низкую стоимость в виде дженериков [10][22]. Деносумаб обеспечивает самый сильный антирезорбтивный эффект при удобном введении дважды в год, но требует пожизненного лечения (прекращение приема вызывает быструю потерю МПКТ и рикошетные переломы) [22]. Уникальным преимуществом кальцитонина является его анальгетический эффект при боли в костях, который может оправдывать его кратковременное применение при острых переломах позвонков, даже при наличии других препаратов для долгосрочного лечения остеопороза [8][9][14].

8. Регуляторный статус

Соединенные Штаты (FDA). Инъекция лососевого кальцитонина (Calcimar, позже Miacalcin injection) была впервые одобрена в 1975 году для лечения болезни Педжета, а затем для лечения постменопаузального остеопороза и гиперкальциемии. Назальный спрей лососевого кальцитонина (Miacalcin) был одобрен в 1995 году, а рекомбинантный назальный спрей лососевого кальцитонина (Fortical) — в 2005 году [10][22]. После заседания консультативного комитета в 2013 году кальцитонин остается доступным в США, но с обновленной маркировкой, подчеркивающей ограниченную продолжительность использования и статус препарата последней линии при остеопорозе. Fortical был снят с производства его производителем.

Европейский Союз (EMA). После обзора CHMP в 2012 году назальные спреи кальцитонина были отозваны с рынка ЕС [12]. Инъекционный кальцитонин остается доступным для кратковременного лечения болезни Педжета, профилактики острой потери костной массы из-за внезапной иммобилизации и гиперкальциемии злокачественных новообразований. Максимальная рекомендованная продолжительность лечения составляет 3 месяца при болезни Педжета (в исключительных случаях может быть продлена до 6 месяцев) и 2-4 недели для профилактики острой потери костной массы [12].

Япония. Элкатонин (синтетический производный кальцитонина угря) продолжает широко использоваться в Японии, вводимый в дозе 10-20 единиц внутримышечно один раз в неделю для лечения остеопороза и боли в костях [21]. Опасения по поводу риска рака, связанные с лососевым кальцитонином, не распространяются на элкатонин на основе имеющихся данных.

Другие регионы. Кальцитонин остается доступным в различных формах во многих странах за пределами ЕС, хотя его использование во всем мире снизилось в пользу бисфосфонатов и деносумаба.

9. Фармакокинетика

Понимание фармакокинетических свойств кальцитонина имеет важное значение для оптимизации терапевтического использования, интерпретации аномалии зависимости доза-эффект в исследовании PROOF и сравнения препаратов.

Подкожное/внутримышечное введение. После подкожного введения 100 МЕ лососевого кальцитонина пиковая концентрация в плазме (Cmax примерно 200-400 пг/мл) достигается в течение 15-30 минут (Tmax). Биодоступность составляет примерно 66-71% при подкожном введении и немного ниже (примерно 60-66%) при внутримышечном введении. Терминальный период полувыведения составляет примерно 58-64 минуты при подкожном введении, хотя эффективный биологический период полувыведения (продолжительность измеримого подавления резорбции костной ткани) продлевается до примерно 8-12 часов благодаря устойчивому занятию рецептора и внутриклеточной сигнализации [10][16][22].

Интраназальное введение. Назальная форма спрея (200 МЕ на впрыскивание) достигает пиковых концентраций в плазме примерно 5-15 пг/мл в течение 15-40 минут после введения. Биодоступность составляет примерно 3% (диапазон 2-5%), что значительно ниже, чем при инъекционном введении, означая, что из 200 МЕ, введенных, только около 6 МЕ достигают системного кровообращения. Несмотря на эту низкую биодоступность, назальная доза 200 МЕ вызывает измеримое подавление маркеров резорбции костной ткани (снижение CTX и NTX на 12-14%) и продемонстрировала снижение риска переломов в исследовании PROOF. Кажущийся период полувыведения кальцитонина, вводимого назально, составляет примерно 43 минуты, что дольше, чем период полувыведения при подкожном введении, из-за продолжающейся абсорбции из слизистой оболочки носа, действующей как депо с замедленным высвобождением [2][10][22].

Метаболизм и клиренс. Кальцитонин быстро метаболизируется повсеместно распространенными эндопептидазами, причем почки служат основным местом деградации. Связывание с белками плазмы составляет примерно 30-40%, преимущественно с альбумином. Почечный клиренс составляет примерно 70% от общего метаболического клиренса, происходящего через клубочковую фильтрацию с последующей канальцевой реабсорбцией и протеолитической деградацией. Печеночный метаболизм составляет примерно 20-25% клиренса. Метаболический путь приводит к образованию неактивных пептидных фрагментов без биологической активности. При повторном ежедневном введении в стандартных дозах накопления не происходит [10][16][22].

Кальцитониновый побег (диссоциация фармакокинетики/фармакодинамики). Критическим фармакологическим явлением является кальцитониновый побег, при котором антирезорбтивный эффект ослабевает после 48-72 часов непрерывного воздействия, несмотря на поддержание концентрации препарата в плазме. Этот побег является в первую очередь фармакодинамическим, а не фармакокинетическим: он возникает из-за снижения экспрессии CTR (примерно 60-80% снижение экспрессии CTR на поверхности остеокластов в течение 48-72 часов), покоя остеокластов, а не апоптоза (что позволяет восстановиться), и компенсаторного набора остеокластов. Феномен побега ограничивает полезность кальцитонина для устойчивой антирезорбтивной терапии по сравнению с бисфосфонатами (которые индуцируют апоптоз остеокластов) и деносумабом (который предотвращает дифференцировку остеокластов) [4][6][22].

Фармакокинетика перорального кальцитонина. Исследовались пероральные формы лососевого кальцитонина с использованием усилителей абсорбции (8-N-(2-гидроксибензоил)аминокаприловая кислота, 8-OH-C8). Пероральная биодоступность составляет примерно 0,3-1,0% с этими усилителями, что приводит к пиковым концентрациям в плазме 15-25 пг/мл через 15-25 минут после приема. Данные фазы II показали, что пероральный sCT 0,8 мг ежедневно подавлял CTX примерно на 50% и увеличивал МПКТ поясничного отдела позвоночника на 1,5% в течение 48 недель. Однако пероральная форма не была разработана дальше фазы III из-за возникающих опасений по поводу риска рака [18].

Особые группы пациентов. При почечной недостаточности клиренс кальцитонина снижается пропорционально снижению СКФ, хотя для назальной формы не рекомендуется корректировка дозы из-за широкого терапевтического диапазона. На клиренс кальцитонина не оказывает существенного влияния печеночная недостаточность, возраст (в пределах постменопаузальной популяции) или масса тела в исследованном диапазоне [10][22].

10. Зависимость доза-эффект

Зависимость доза-эффект кальцитонина по его одобренным показаниям выявляет как ожидаемые, так и парадоксальные закономерности, которые сформировали его клиническое позиционирование.

Зависимость доза-эффект в исследовании PROOF (парадокс 200 МЕ). Наиболее спорным результатом исследования PROOF было отсутствие обычной монотонной зависимости доза-эффект для снижения риска переломов позвонков. Доза 200 МЕ назального спрея снизила риск переломов позвонков на 33% (ОР 0,67, 95% ДИ 0,47-0,97, p=0,03), в то время как доза 100 МЕ показала только 15% снижение (незначимо), а доза 400 МЕ — только 14% снижение (незначимо) [2]. Эта инвертированная U-образная кривая была неожиданной и породила множество объясняющих гипотез:

1. Десенсибилизация рецепторов при высоких дозах: Доза 400 МЕ может вызывать более быстрое и устойчивое снижение экспрессии CTR (феномен побега), что нивелирует больший начальный антирезорбтивный эффект.
2. Статистический артефакт: 59% отсева за 5 лет значительно снизили статистическую мощность для всех групп дозирования, и результат для дозы 200 МЕ может представлять собой статистическое колебание.
3. Дифференциальная назальная абсорбция: Более высокие дозы могут вызывать местную вазоконстрикцию, которая парадоксально снижает абсорбцию слизистой оболочки.
4. Оптимальное интермиттирующее воздействие: Доза 200 МЕ может достигать оптимального баланса между подавлением резорбции и восстановлением рецептора, имитируя пульсирующий физиологический паттерн [2][10][22].

Зависимость доза-эффект МПКТ. В отличие от исходов переломов, изменения МПКТ в исследовании PROOF показали более обычную зависимость доза-эффект: МПКТ поясничного отдела позвоночника увеличилась на 1,0% (100 МЕ), 1,3% (200 МЕ) и 1,5% (400 МЕ) за 5 лет, все незначительно выше, чем плацебо (+0,5%). Эти небольшие увеличения МПКТ значительно уступают показателям, достигаемым при применении бисфосфонатов (6-8% за 3 года) или деносумаба (8-9% за 3 года) [2].

Зависимость доза-эффект маркеров резорбции костной ткани. Подавление CTX в сыворотке следует более предсказуемой зависимости доза-эффект: примерно 8-10% подавление при 100 МЕ назально, 12-14% при 200 МЕ назально и 14-18% при 400 МЕ назально. Для сравнения, алендронат подавляет CTX на 50-70%, а деносумаб — на 80-90%, что иллюстрирует скромную антирезорбтивную активность назального кальцитонина [2][10].

Зависимость доза-эффект анальгезии. Анальгетический эффект кальцитонина при острой боли при переломе позвонка показывает относительно последовательную зависимость доза-эффект. В исследовании Lyritis et al. (1997) 200 МЕ интраназального sCT вызывали значительное снижение боли по ВАШ, начиная с 1-й недели, со стандартизированной средней разницей примерно -2,74 по 100-балльной ВАШ через 4 недели по сравнению с плацебо. Инъекционная форма (100 МЕ подкожно ежедневно) обеспечивает более быстрое обезболивание (начало действия в течение 24-48 часов) благодаря более высокой биодоступности, с облегчением боли, сохраняющимся в течение 4-6 недель. Важно отметить, что анальгетический эффект не проявляет феномена побега, наблюдаемого при антирезорбтивном действии, что предполагает независимый центральный механизм [8][9].

Зависимость доза-эффект при гиперкальциемии. При острой гиперкальциемии кальцитонин в дозе 4 МЕ/кг подкожно каждые 12 часов обычно снижает уровень кальция в сыворотке на 1-2 мг/дл в течение 4-6 часов. Увеличение до 8 МЕ/кг каждые 12 часов обеспечивает снижение примерно на 1,5-2,5 мг/дл, а максимальная доза 8 МЕ/кг каждые 6 часов обеспечивает снижение примерно на 2-3 мг/дл. Однако феномен побега ограничивает устойчивую эффективность после 48-72 часов независимо от дозы, делая кальцитонин только поддерживающей терапией [10][19].

Зависимость доза-эффект при болезни Педжета. Лососевый кальцитонин 100 МЕ подкожно ежедневно снижает уровень щелочной фосфатазы в сыворотке на 40-60% и гидроксипролин в моче на 50-70% в течение 3-6 месяцев. Дозы 50 МЕ ежедневно примерно на 60-70% эффективны для биохимической нормализации по сравнению со 100 МЕ. Клинический ответ (снижение боли, неврологическое улучшение) обычно параллелен биохимическому ответу [10][22].

11. Сравнительная эффективность

Кальцитонин против бисфосфонатов

Бисфосфонаты (алендронат, ризедронат, золедроновая кислота, ибандронат) в значительной степени заменили кальцитонин в лечении остеопороза. Сравнение однозначно по всем показателям эффективности:

| Показатель | sCT назальный 200 МЕ | Алендронат 70 мг/нед | Ризедронат 35 мг/нед | Золедроновая кислота 5 мг/год | |---|---|---|---|---| | Снижение риска переломов позвонков | 33% (PROOF) | 44% (FIT-1) | 41% (VERT-NA) | 70% (HORIZON-PFT) | | Снижение риска переломов бедра | Не продемонстрировано | 51% (FIT-1) | 30% (HIP) | 41% (HORIZON-PFT) | | Снижение риска внепозвоночных переломов | Не продемонстрировано | 27% (FIT-2) | 39% (VERT-NA) | 25% (HORIZON-PFT) | | МПКТ поясничного отдела (3 года) | 1,0-1,5% | 6-8% | 5-6% | 6-7% | | Подавление резорбции костной ткани | 12-14% (CTX) | 50-70% (CTX) | 40-60% (CTX) | 60-80% (CTX) | | Анальгетический эффект | Да (уникальный) | Нет | Нет | Нет | | Сигнал риска рака | Да (EMA/FDA) | Нет | Нет | Нет | | Стоимость (годовая, США) | ~$3,000 | ~$100 (дженерик) | ~$200 (дженерик) | ~$1,200 |

Бисфосфонаты явно превосходят кальцитонин по профилактике переломов и улучшению МПКТ. Единственным преимуществом кальцитонина является его анальгетический эффект при боли в костях, который сохранил нишевую роль для кратковременного применения при острых переломах позвонков [2][10][22].

Кальцитонин против деносумаба

Деносумаб (Prolia, 60 мг подкожно каждые 6 месяцев) — это полностью человеческое моноклональное антитело против RANKL, которое предотвращает образование, дифференцировку и выживание остеокластов. Исследование FREEDOM (n=7808) продемонстрировало снижение риска переломов позвонков на 68%, переломов бедра на 40% и внепозвоночных переломов на 20% за 3 года — все значительно превосходят показатели кальцитонина. МПКТ поясничного отдела позвоночника увеличилась на 8-9% (по сравнению с 1-1,5% при применении кальцитонина). Деносумаб не несет сигнала риска рака, но имеет уникальные опасения: прекращение приема вызывает быструю потерю МПКТ (примерно -6% в год) и рикошетные переломы позвонков, требующие перехода на бисфосфонаты. Кальцитонин не имеет феномена рикошета после отмены [22].

Кальцитонин против ромосозумаба

Ромосозумаб (Evenity, 210 мг подкожно ежемесячно в течение 12 месяцев) — это моноклональное антитело, ингибирующее склеростин, представляющее собой новейший класс терапии остеопороза. Исследование FRAME показало 73% снижение риска переломов позвонков, а исследование ARCH — 48% снижение риска переломов позвонков по сравнению с алендронатом. Ромосозумаб вызывает наибольшее увеличение МПКТ среди всех терапевтических средств для лечения остеопороза (+13% поясничного отдела позвоночника за 12 месяцев), что принципиально отличается от скромных 1-1,5% при применении кальцитонина. Ромосозумаб несет сигнал сердечно-сосудистого риска (ARCH: увеличение MACE по сравнению с алендронатом), что ограничивает его применение у пациентов с предшествующими сердечно-сосудистыми событиями. Кальцитонин не имеет сигнала сердечно-сосудистого риска [22].

Позиционирование в итоге

В текущей иерархии лечения остеопороза кальцитонин занимает последнюю позицию, рекомендуемую только в тех случаях, когда пациенты не переносят или имеют противопоказания к: (1) бисфосфонатам, (2) деносумабу, (3) терипаратиду/абалопаратиду и (4) ромосозумабу. Его сохранившаяся клиническая роль — это краткосрочное обезболивающее при острых остеопоротических переломах позвонков (200 МЕ назально или 100 МЕ подкожно в течение 2-4 недель) и поддерживающая терапия при острой гиперкальциемии (48-72 часа до наступления эффекта бисфосфонатов) [10][22].

12. Улучшенный профиль безопасности

Сигнал риска рака фундаментально изменил оценку соотношения риска и пользы кальцитонина. Количественные данные о безопасности необходимы для обоснованного принятия клинических решений.

Риск рака (данные мета-анализа). Мета-анализ EMA, охватывающий 21 рандомизированное исследование и 10 883 пациента, выявил статистически значимое повышение риска рака у пациентов, получавших кальцитонин: общая частота злокачественных новообразований составила 4,1% при применении кальцитонина против 2,9% при применении плацебо (абсолютное увеличение 1,2%). Отношение шансов составило 1,56 (95% ДИ 1,03-2,37). При анализе по формам выпуска: пероральный кальцитонин показал увеличение рака на 0,7 процентных пункта, а назальный кальцитонин — на 2,4 процентных пункта по сравнению с плацебо. Какой-либо конкретный тип рака последовательно не ассоциировался — увеличения были распределены между раком предстательной железы, базальноклеточной карциномой, раком молочной железы, раком легких и другими видами рака [7][12][20].

Данные о раке на основе популяционных исследований. Sun et al. (2014) провели вложенное исследование случай-контроль в базе данных Национального медицинского страхования Тайваня (n=7292 пользователя кальцитонина, сопоставленные с 29168 контролями) и обнаружили скорректированное отношение шансов 1,71 (95% ДИ 1,37-2,14) для общего риска рака при использовании назального спрея кальцитонина. Ассоциация была дозозависимой: более 180 дней использования показали ОШ 2,24 против менее 180 дней (ОШ 1,41) [20].

Механистическая правдоподобность. Биологическая правдоподобность риска рака, связанного с кальцитонином, остается предметом споров. Предлагаемые механизмы включают: (1) активацию пролиферативных сигнальных каскадов (путь cAMP-PKA-CREB) в тканях с экспрессией CTR, опосредованную CTR, (2) стимуляцию ангиогенеза, индуцированную кальцитонином, через повышение экспрессии VEGF, и (3) возможные иммуномодулирующие эффекты, которые могут нарушать надзор за опухолями. Рецепторы кальцитонина были идентифицированы в тканях предстательной железы, молочной железы, яичников, костного мозга и мозга [4][7].

Регуляторное действие EMA. На основании мета-анализа CHMP EMA в июле 2012 года рекомендовал: назальные спреи отозвать с рынка ЕС; инъекционный кальцитонин ограничить только кратковременным применением (максимум 3 месяца при болезни Педжета, 2-4 недели для профилактики острой потери костной массы). Это было реализовано в виде обязательного решения Европейской комиссии в феврале 2013 года [12].

Действие FDA. Консультативный комитет FDA проголосовал 12 голосами против 9 за продолжение маркетинга назального спрея кальцитонина в марте 2013 года. FDA в конечном итоге решило не отзывать препарат, но пересмотрело маркировку, чтобы подчеркнуть: краткосрочное использование, статус препарата последней линии и явное заявление о наличии более эффективных альтернатив. Fortical (рекомбинантный назальный спрей) впоследствии был снят с производства его производителем [7].

Образование антител. Антитела к лососевому кальцитонину развиваются у 40-60% пациентов при длительном подкожном применении. Из них примерно 5-15% развивают нейтрализующие антитела, снижающие терапевтическую эффективность. Резистентность, опосредованная антителами, чаще встречается при инъекционных, чем при назальных формах, и может проявляться биохимическим прорывом (повышение щелочной фосфатазы) у пациентов с болезнью Педжета [10][22].

Побочные эффекты назального спрея (данные исследования PROOF, n=1255). Ринит: 12,0% (против 6,9% плацебо). Носовые кровотечения: 3,5% (против 2,0%). Язвы носа: 3,0% (против 0%). Синусит: 2,0% (против 1,5%). Боль в спине: 5,0% (против 4,0%). Артралгия: 3,6% (против 2,5%). Головная боль: 3,2% (против 2,8%). Тошнота: 2,0% (против 1,5%) [2][10].

Побочные эффекты инъекций (объединенные данные). Тошнота: 10% (зависит от дозы, наиболее частый побочный эффект). Приливы жара к лицу: 2-5%. Воспаление в месте инъекции: 2-3%. Диарея: 1-2%. Боль в животе: 1-2%. Рвота: 1%. Эти желудочно-кишечные эффекты обычно легкие и уменьшаются при продолжении использования [10][22].

Гипокальциемия. Клинически значимая гипокальциемия редка при стандартных терапевтических дозах, но теоретически возможна, особенно у пациентов с сопутствующим гипопаратиреозом, дефицитом витамина D или у тех, кто получает высокие дозы кальцитонина при гиперкальциемии злокачественных новообразований. В отдельных случаях сообщалось о тетании. Всем пациентам следует назначать добавки кальция (минимум 1000 мг/день) и витамина D (400-800 МЕ/день) [10].

Элкатонин. Японский аналог кальцитонина угря элкатонин (10-20 единиц внутримышечно еженедельно) не показал повышенного риска рака в доступных последующих исследованиях, хотя данные более ограничены, чем для лососевого кальцитонина. Этиленовый мостик, заменяющий дисульфидную связь Cys1-Cys7, может обеспечивать иную кинетику взаимодействия с рецептором. Элкатонин продолжает широко использоваться в Японии для лечения остеопороза и боли в костях [21].

13. Связанные пептиды

See also: Amylin (Pramlintide), Abaloparatide (Tymlos)

14. Ссылки

1. [1] Copp DH, Cheney B. (1962). Calcitonin -- a hormone from the parathyroid which lowers the calcium-level of the blood. Nature. DOI PubMed
2. [2] Chesnut CH 3rd, Silverman S, Andriano K, et al. (2000). A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis -- the PROOF study. Am J Med. DOI PubMed
3. [3] Niall HD, Keutmann HT, Copp DH, Potts JT Jr. (1969). Amino acid sequence of salmon ultimobranchial calcitonin. Proc Natl Acad Sci USA. DOI PubMed
4. [4] Davey RA, Findlay DM. (2013). Calcitonin: physiology or fantasy?. J Bone Miner Res. DOI PubMed
5. [5] Naot D, Cornish J. (2008). The role of peptides and receptors of the calcitonin family in the regulation of bone metabolism. Bone. DOI PubMed
6. [6] Findlay DM, Sexton PM. (2004). Calcitonin. Growth Factors. DOI PubMed
7. [7] Overman RA, Borse M, Gourlay ML. (2013). Salmon calcitonin use and associated cancer risk. Ann Pharmacother. DOI PubMed
8. [8] Knopp-Sihota JA, Newburn-Cook CV, Homik J, et al. (2012). Calcitonin for treating acute and chronic pain of recent and remote osteoporotic vertebral compression fractures. Cochrane Database Syst Rev. DOI PubMed
9. [9] Lyritis GP, Paspati I, Karachalios T, et al. (1997). Pain relief from nasal salmon calcitonin in osteoporotic vertebral crush fractures. Acta Orthop Scand Suppl. DOI PubMed
10. [10] Silverman SL. (2003). Calcitonin. Endocrinol Metab Clin North Am. DOI PubMed
11. [11] Inzerillo AM, Zaidi M, Bhargava U, et al. (2002). Calcitonin -- the other thyroid hormone. Thyroid. DOI PubMed
12. [12] European Medicines Agency (EMA). (2013). Questions and answers on the review of calcitonin-containing medicines -- outcome of a procedure under Article 31. EMA/731082/2012 Rev.1.
13. [13] Mehta NM, Malootian A, Engeler JP. (2003). Calcitonin for osteoporosis and bone pain. Curr Pharm Des. DOI PubMed
14. [14] Manicourt DH, Azria M, Garnero P, et al. (2020). Calcitonin: a useful old friend. J Musculoskelet Neuronal Interact. PubMed
15. [15] Yilmaz D, Ersoy R, Cakir B. (2022). Calcitonin: current concepts and differential diagnosis. Ther Adv Endocrinol Metab. DOI PubMed
16. [16] Sexton PM, Findlay DM, Martin TJ. (1999). Calcitonin. Curr Med Chem. DOI PubMed
17. [17] Mancini L, Paul-Clark MJ, Rosignoli G, et al. (2007). Calcitonin and prednisolone display antagonistic actions on bone and have synergistic effects in experimental arthritis. Am J Pathol. DOI PubMed
18. [18] Tanko LB, Bagger YZ, Alexandersen P, et al. (2004). Safety and efficacy of a novel salmon calcitonin (sCT) technology-based oral formulation in healthy postmenopausal women. J Bone Miner Res. DOI PubMed
19. [19] Khan AA, Gurnani PK, Peksa GD, et al. (2021). Bisphosphonate versus bisphosphonate and calcitonin for the treatment of moderate to severe hypercalcemia of malignancy. Ann Pharmacother. DOI PubMed
20. [20] Sun LM, Lin MC, Muo CH, et al. (2014). Calcitonin nasal spray and increased cancer risk: a population-based nested case-control study. J Clin Endocrinol Metab. DOI PubMed
21. [21] Ito S, Gomez Arellano L, Kondo H, et al. (2020). Association between elcatonin use and cancer risk in Japan. Osteoporos Sarcopenia. DOI PubMed
22. [22] Chesnut CH 3rd, Azria M, Silverman S, et al. (2008). Salmon calcitonin -- a review of current and future therapeutic indications. Osteoporos Int. DOI PubMed
23. [23] Masi L, Bhambri R. (2020). Calcitonin and bone physiology -- in vitro, in vivo, and clinical investigations. Int J Mol Sci. DOI PubMed