Galcanezumab (Emgality)

1. Обзор

Гальканезумаб (торговое наименование Эмгалити) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело класса иммуноглобулина G4 (IgG4), которое избирательно связывается и нейтрализует пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP), 37-аминокислотный нейропептид, играющий центральную роль в патофизиологии мигрени и кластерной головной боли. Одобренный FDA 27 сентября 2018 года для профилактического лечения мигрени у взрослых, гальканезумаб впоследствии получил знаковое дополнительное одобрение 4 июня 2019 года как первая и единственная одобренная FDA терапия для снижения частоты приступов эпизодической кластерной головной боли у взрослых [4][7][8].

Разработанный полностью компанией Eli Lilly and Company (исследовательское обозначение LY2951742), гальканезумаб является одним из трех моноклональных антител против CGRP, нацеленных на лиганд, одобренных для профилактики мигрени, наряду с фреманезумабом (Айови) и эптинезумабом (Вьепти). В отличие от эренумаба (Аймовиг), который блокирует рецептор CGRP (CLR/RAMP1), гальканезумаб с высокой аффинностью (константа диссоциации KD 31 пМ) и исключительной селективностью связывается с самим пептидом CGRP, демонстрируя более чем 10 000-кратную селективность по сравнению со структурно родственными пептидами, включая адреномедуллин, амилин, кальцитонин и интермедин [6][8][16].

Антитело имеет приблизительную молекулярную массу 147 кДа и состоит из двух идентичных легких цепей каппа иммуноглобулина и двух идентичных тяжелых цепей гамма-4 иммуноглобулина, произведенных с использованием технологии рекомбинантной ДНК в клетках яичников китайского хомячка (CHO). Изотип IgG4 был выбран из-за его минимальной эффекторной функции, снижающей потенциал иммунной активации, опосредованной Fc-фрагментом, такой как антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC) или комплемент-зависимая цитотоксичность (CDC), которые нежелательны для нейтрализующего антитела, предназначенного для хронического использования [8][25].

Период полувыведения гальканезумаба составляет примерно 27 дней, что позволяет вводить его подкожно один раз в месяц. Для профилактики мигрени он вводится в дозе 120 мг ежемесячно после однократной начальной дозы 240 мг, которая достигается при первом введении. Для эпизодической кластерной головной боли доза составляет 300 мг ежемесячно (три последовательных инъекции по 100 мг) в начале и на протяжении всего кластерного периода [8][25].

Антитело было валидировано в обширной программе клинических исследований Фазы III, включая исследования EVOLVE-1 и EVOLVE-2 при эпизодической мигрени, исследование REGAIN при хронической мигрени, исследование CONQUER при резистентной к лечению мигрени и исследование Фазы III при эпизодической кластерной головной боли, в которых в общей сложности приняли участие более 3500 пациентов [1][2][3][4][11].

Тип

Гуманизированное моноклональное антитело IgG4

Молекулярная масса

~147 kDa

Мишень

Лиганд CGRP (пептид, связанный с геном кальцитонина)

Период полувыведения

~27 дней

Аффинность связывания

KD 31 пМ (константа диссоциации)

Одобрение FDA (Мигрень)

27 сентября 2018 г.

Одобрение FDA (Кластерная головная боль)

4 июня 2019 г. (первое одобренное FDA лечение эпизодической кластерной головной боли)

Введение

120 мг п/к ежемесячно (после начальной дозы 240 мг) для мигрени; 300 мг п/к ежемесячно для кластерной головной боли

Разработчик

Eli Lilly and Company

2. История разработки и регуляторные вехи

Открытие и доклинические исследования

Разработка гальканезумаба основывалась на двух десятилетиях исследований, установивших CGRP как центральный медиатор патофизиологии мигрени. Знаковое наблюдение 1990 года Гобдсби и Эдвинссона о том, что уровни CGRP были повышены в яремной венозной крови во время приступов мигрени, предоставило первые прямые биохимические доказательства вовлечения CGRP в мигрень [18]. Последующие исследования подтвердили, что внутривенное введение CGRP может вызывать головные боли, подобные мигрени, у восприимчивых лиц, установив CGRP как причинный медиатор мигрени, а не просто биомаркер [16][17].

Компания Eli Lilly and Company начала разработку LY2951742 в качестве гуманизированного моноклонального антитела, нацеленного на лиганд CGRP. Компания решила нацелиться непосредственно на пептид CGRP, а не на его рецептор, что является стратегией, предлагающей отличительные фармакологические свойства по сравнению с подходом, ориентированным на рецептор, принятым Amgen с эренумабом. Путем секвестрирования циркулирующего CGRP, антитела, нацеленные на лиганд, такие как гальканезумаб, предотвращают активацию рецептора пептидом, позволяя другим пептидам семейства кальцитонина (например, адреномедуллину) продолжать сигнализацию через общие компоненты рецептора [16][22][25].

Фаза II: Доказательство концепции

Первая клиническая валидация была получена в исследовании Фазы II, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, опубликованном в The Lancet Neurology в 2014 году Додиком и его коллегами [6]. В этом исследовании приняли участие 218 пациентов с эпизодической мигренью, которые получали LY2951742 в дозе 150 мг или плацебо подкожно каждые две недели в течение 12 недель. Исследование продемонстрировало значительное снижение количества дней мигрени в месяц по сравнению с плацебо, установив доказательство концепции для терапии антителами к лиганду CGRP и заложив основу для программы клинических исследований Фазы III [6].

Клиническая программа Фазы III

Eli Lilly разработала комплексную программу Фазы III, охватывающую различные подтипы мигрени и кластерную головную боль. Исследования EVOLVE-1 (Северная Америка, 90 центров) и EVOLVE-2 (глобальное, 109 центров) оценивали гальканезумаб при эпизодической мигрени [1][2]. Исследование REGAIN оценивало эффективность при хронической мигрени [3]. Исследование CONQUER было специально направлено на пациентов с резистентной к лечению мигренью, у которых не удалось достичь эффекта от двух-четырех предыдущих категорий профилактических препаратов [11]. Два дополнительных исследования Фазы III оценивали гальканезумаб при эпизодической и хронической кластерной головной боли [4][5].

Временная шкала одобрения FDA

Регуляторный путь для гальканезумаба прошел эффективно. Eli Lilly подала заявку на лицензирование биологического препарата (BLA) на основе данных исследований EVOLVE-1, EVOLVE-2 и REGAIN, и FDA одобрило Emgality 27 сентября 2018 года для профилактического лечения мигрени у взрослых, сделав его третьим моноклональным антителом против CGRP, одобренным в том году, после эренумаба (май 2018 г.) и фреманезумаба (сентябрь 2018 г.) [8].

4 июня 2019 года FDA предоставило дополнительное одобрение гальканезумаба для лечения эпизодической кластерной головной боли у взрослых на основе исследования Фазы III при кластерной головной боли. Это стало исторической вехой: Emgality стал первым и единственным одобренным FDA препаратом, специально показанным для снижения частоты приступов эпизодической кластерной головной боли, состояния, которое исторически лечилось препаратами вне инструкции, такими как верапамил и литий [4][7]. Показание к лечению кластерной головной боли получило статус «прорывной терапии» и приоритетное рассмотрение от FDA, что отражает тяжесть неудовлетворенной медицинской потребности.

Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрило гальканезумаб для профилактики мигрени в ноябре 2018 года, хотя показание к лечению кластерной головной боли не было одобрено в Европе.

3. Механизм действия

Нейтрализация лиганда CGRP

Гальканезумаб оказывает терапевтическое действие, связываясь с лигандом CGRP с пикомолярной аффинностью (KD 31 пМ), образуя стабильный комплекс антитело-антиген, который предотвращает взаимодействие CGRP с его рецептором [8][25]. Антитело связывается с конформационным эпитопом на пептиде CGRP, эффективно секвестрируя его из внеклеточного пространства и блокируя его способность активировать нижестоящие сигнальные каскады. Поскольку CGRP должен связываться с комплексом рецептора CLR/RAMP1 для проявления своих биологических эффектов, нейтрализация свободного пептида полностью подавляет сигнализацию, опосредованную CGRP [16][22].

Профиль селективности гальканезумаба впечатляет: он демонстрирует более чем 10 000-кратную селективность по отношению к CGRP по сравнению со структурно родственными пептидами адреномедуллином, амилин, кальцитонин и интермедин (также известный как адреномедуллин 2) [8]. Эта исключительная селективность гарантирует, что гальканезумаб не вмешивается в биологические функции других членов семейства пептидов кальцитонина, которые имеют структурную гомологию с CGRP, но выполняют различные физиологические функции.

CGRP в патофизиологии мигрени

CGRP занимает центральное место в тригеминоваскулярной системе, нейроваскулярном интерфейсе, лежащем в основе патофизиологии мигрени. Во время приступа мигрени активация тригеминальных сенсорных нейронов запускает высвобождение CGRP как из периферических окончаний, иннервирующих менингеальные кровеносные сосуды, так и из центральных окончаний в тригеминальном ядре каудальном (TNC) [17][18][22].

Периферически CGRP вызывает вазодилатацию менингеальных артерий, способствует экстравазации плазменных белков и стимулирует дегрануляцию тучных клеток, что в совокупности приводит к нейрогенному воспалению. Этот воспалительный каскад сенсибилизирует периваскулярные ноцицептивные волокна и снижает порог передачи болевых сигналов [16][17]. Внутри тригеминального ганглия секретируемый CGRP действует на соседние нейроны и сателлитные глиальные клетки, экспрессирующие рецептор CLR/RAMP1, создавая паракринные сигнальные петли, которые усиливают и поддерживают болевые сигналы. Центрально CGRP, высвобождаемый в TNC, облегчает глутаматергическую синаптическую передачу и способствует центральной сенсибилизации ноцицептивных нейронов второго порядка, проецирующихся в таламус и кору [17][22].

Нейтрализуя лиганд CGRP до того, как он сможет связаться со своим рецептором, гальканезумаб прерывает этот патологический каскад в его источнике, предотвращая нейрогенное воспаление, опосредованное CGRP, периферическую сенсибилизацию и центральное усиление боли.

CGRP при кластерной головной боли

Роль CGRP при кластерной головной боли имеет общие черты с его участием в мигрени, но также включает отличительную патофизиологию, сосредоточенную на гипоталамусе и парасимпатическом (тригеминально-автономном) рефлексе. Во время приступов кластерной головной боли CGRP высвобождается из активированных тригеминальных сенсорных волокон, способствуя сильной односторонней периорбитальной боли и краниальным вегетативным симптомам (слезотечение, инъекция конъюнктивы, заложенность носа) [4][17]. Эффективность гальканезумаба при эпизодической кластерной головной боли указывает на то, что нейтрализация CGRP может прерывать тригеминоваскулярную активацию, лежащую в основе приступов кластерной головной боли, хотя неудача при хронической кластерной головной боли предполагает, что дополнительные или иные патофизиологические механизмы могут поддерживать хроническую форму заболевания [4][5].

Нацеливание на лиганд против нацеливания на рецептор

Различие между антителами, нацеленными на лиганд (гальканезумаб, фреманезумаб, эптинезумаб), и антителом, нацеленным на рецептор (эренумаб), имеет фармакологические последствия. Антитела, нацеленные на лиганд, нейтрализуют циркулирующий CGRP, но позволяют другим пептидам семейства кальцитонина продолжать сигнализацию через комплекс CLR/RAMP1. Антитела, нацеленные на рецептор, блокируют рецептор независимо от того, какой лиганд пытается его активировать [19][21].

Это механистическое различие может способствовать дифференциальным профилям побочных эффектов, наблюдаемым в клинической практике. Эренумаб ассоциировался с более высокой частотой запоров по сравнению с антителами, нацеленными на лиганд, вероятно, потому, что полная блокада рецептора подавляет стимулирующие моторику и просекреторные функции CGRP в желудочно-кишечном тракте. Антитела, нацеленные на лиганд, могут сохранять некоторую остаточную активацию рецептора пептидами, отличными от CGRP, потенциально смягчая этот эффект [19][21].

4. Клинические исследования

Исследование EVOLVE-1 (Фаза III, эпизодическая мигрень)

Исследование EVOLVE-1 было одним из двух идентичных ключевых исследований Фазы III, разработанных для установления эффективности гальканезумаба при эпизодической мигрени [1]. Опубликованное в JAMA Neurology в 2018 году Стауффером, Додиком и коллегами, это рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование включало 858 пациентов (средний возраст 40,7 лет; 83,7% женщин) с эпизодической мигренью (4-14 дней мигрени в месяц) в 90 центрах Северной Америки.

Пациенты были рандомизированы для получения подкожного гальканезумаба в дозе 120 мг (с начальной дозой 240 мг), гальканезумаба в дозе 240 мг или плацебо ежемесячно в течение 6 месяцев. Первичной конечной точкой было общее среднее изменение количества дней мигрени в месяц от исходного уровня. Гальканезумаб в дозах 120 мг и 240 мг снизил количество дней мигрени в месяц на 4,7 и 4,6 дня соответственно, по сравнению с 2,8 днями для плацебо (оба значения p были статистически значимыми при p < 0,001) [1].

Частота ответа 50% (доля пациентов, достигших как минимум 50% снижения количества дней мигрени в месяц) составила 62,3% для гальканезумаба в дозе 120 мг и 60,9% для гальканезумаба в дозе 240 мг по сравнению с 38,6% для плацебо. Частота ответа 75% составила 38,8% и 38,5% для доз 120 мг и 240 мг соответственно, по сравнению с 19,3% для плацебо [1]. Обе дозы также значительно снизили количество дней мигрени в месяц, требующих применения острых препаратов, и пациенты сообщили об улучшении функционирования и снижении инвалидизации [1][12].

Исследование EVOLVE-2 (Фаза III, эпизодическая мигрень)

Исследование EVOLVE-2 было идентично разработанной глобальной репликой EVOLVE-1, опубликованной в Cephalalgia в 2018 году Скляревски, Матару и коллегами [2]. В этом исследовании приняли участие 915 пациентов с эпизодической мигренью в 109 центрах 11 стран (США, Великобритания, Нидерланды, Испания, Чешская Республика, Германия, Аргентина, Израиль, Южная Корея, Тайвань и Мексика).

Пациенты были рандомизированы для получения гальканезумаба в дозе 120 мг (с начальной дозой 240 мг), гальканезумаба в дозе 240 мг или плацебо ежемесячно в течение 6 месяцев. Гальканезумаб в дозах 120 мг и 240 мг снизил количество дней мигрени в месяц на 4,3 и 4,2 дня соответственно, по сравнению с 2,3 днями для плацебо (разница между группами составила 2,0 и 1,9 дня по сравнению с плацебо) [2]. Обе дозы продемонстрировали превосходство над плацебо по всем ключевым вторичным конечным точкам, включая снижение функциональных нарушений, связанных с мигренью, и улучшение общего глобального впечатления пациента о тяжести заболевания. Боль в месте инъекции была наиболее частым нежелательным явным явлением, и обе дозы гальканезумаба имели значительно больше реакций в месте инъекции по сравнению с плацебо [2].

Анализ начала действия в обоих исследованиях EVOLVE продемонстрировал, что гальканезумаб приводил к быстрому снижению количества дней мигрени в месяц, при этом статистически значимая разница с плацебо наблюдалась уже в первый месяц, что свидетельствует о быстром терапевтическом эффекте [24].

Исследование REGAIN (Фаза III, хроническая мигрень)

Исследование REGAIN установило эффективность гальканезумаба при хронической мигрени, опубликованное в Neurology в 2018 году Детке, Гобдсби и коллегами [3]. Это исследование Фазы III, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование включало 1113 пациентов с хронической мигренью (15 или более дней головной боли в месяц, из которых не менее 8 были днями мигрени), рандомизированных 2:1:1 в группы плацебо (n=558), гальканезумаба в дозе 120 мг с начальной дозой 240 мг (n=278) или гальканезумаба в дозе 240 мг (n=277) на 3-месячный период двойного слепого лечения с последующим 9-месячным периодом открытого расширенного наблюдения.

Обе дозы гальканезумаба значительно снизили количество дней мигрени в месяц по сравнению с плацебо: гальканезумаб в дозе 120 мг снизил количество дней мигрени в месяц на 4,8 дня, а гальканезумаб в дозе 240 мг — на 4,6 дня, по сравнению с 2,7 днями для плацебо (p < 0,001 для обоих сравнений) [3]. Пациенты, получавшие гальканезумаб, также сообщили о статистически значимых и клинически значимых улучшениях показателей функционирования и инвалидизации.

Данные 12-месячного открытого расширенного наблюдения были особенно впечатляющими: 65,1% пациентов с хронической мигренью, получавших гальканезумаб, перешли на частоту эпизодической мигрени, причем 44,2% перешли на эпизодическую мигрень с низкой частотой, а 21,5% — на эпизодическую мигрень с очень низкой частотой в течение трех или более последовательных месяцев [3]. Этот переход от хронической к эпизодической форме представляет собой клинически значимую трансформацию бремени заболевания для пациентов с наиболее инвалидизирующей формой мигрени.

Исследование эпизодической кластерной головной боли (Фаза III)

Исследование Фазы III эпизодической кластерной головной боли, опубликованное в New England Journal of Medicine в 2019 году Гобдсби, Додиком и коллегами, стало исторической вехой в медицине головной боли [4]. Это рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование включало 106 пациентов с эпизодической кластерной головной болью во время активного кластерного периода, рандомизированных в группы гальканезумаба 300 мг (n=49) или плацебо (n=57), вводимых подкожно в начале исследования и через 1 месяц.

Первичной конечной точкой было общее среднее изменение частоты приступов кластерной головной боли в неделю от исходного уровня в течение недель 1-3. Гальканезумаб в дозе 300 мг снизил частоту приступов в неделю на 8,7 по сравнению с 5,2 для плацебо (разница составила 3,5 приступа в неделю; 95% ДИ: 0,2–6,7; p=0,04) [4]. Доля пациентов, достигших снижения частоты приступов в неделю на 50% или более к 3-й неделе, составила 71% в группе гальканезумаба по сравнению с 53% в группе плацебо. Существенных различий между группами по нежелательным явлениям не наблюдалось, за исключением того, что 8% пациентов, получавших гальканезумаб, сообщили о боли в месте инъекции [4].

Это исследование привело к одобрению FDA в июне 2019 года, которое сделало Emgality первым и единственным одобренным FDA препаратом, специально показанным для эпизодической кластерной головной боли, удовлетворяя глубокую неудовлетворенную медицинскую потребность в состоянии, которое часто описывают как «суицидальную головную боль» из-за тяжести боли [4][7].

Исследование хронической кластерной головной боли (Фаза III)

В отличие от успешного исследования эпизодической формы, исследование Фазы III хронической кластерной головной боли, опубликованное в Cephalalgia в 2020 году Додиком, Гобдсби и коллегами, не достигло своей первичной конечной точки [5]. В этом исследовании приняли участие 237 пациентов с хронической кластерной головной болью, рандомизированных 1:1 в группы гальканезумаба 300 мг или плацебо ежемесячно в течение 12 недель.

Гальканезумаб не показал статистически значимого снижения частоты приступов кластерной головной боли в неделю по сравнению с плацебо в течение недель 1-12, и ключевые вторичные конечные точки также не были достигнуты [5]. Отрицательный результат при хронической кластерной головной боли, в отличие от положительного результата при эпизодической кластерной головной боли, подчеркивает потенциально различные патобиологические механизмы, лежащие в основе этих двух форм кластерной головной боли. Хроническая кластерная головная боль, которая по определению не имеет периодов ремиссии продолжительностью один месяц или более, может включать устойчивую центральную сенсибилизацию или гипоталамическую дисфункцию, которые менее восприимчивы к периферической нейтрализации CGRP [5].

Исследование CONQUER (Фаза IIIb, резистентная к лечению мигрень)

Исследование CONQUER, опубликованное в The Lancet Neurology в 2020 году Мюлленерсом и коллегами, специально посвящено эффективности гальканезумаба у пациентов с резистентной к лечению мигренью, у которых не удалось достичь эффекта от двух-четырех предыдущих категорий стандартных профилактических препаратов [11]. Это исследование Фазы IIIb, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование включало 462 пациента (с эпизодической или хронической мигренью) в 64 центрах 12 стран.

Пациенты были рандомизированы в группы гальканезумаба 120 мг ежемесячно (с начальной дозой 240 мг; n=232) или плацебо (n=230) в течение 3 месяцев с последующим 3-месячным периодом открытого расширенного наблюдения. Среднее изменение количества дней мигрени в месяц составило -4,4 для гальканезумаба против -1,3 для плацебо (p < 0,001), разница в лечении составила 3,1 дня [11]. В подгруппе с тремя-четырьмя предыдущими неудачами профилактического лечения гальканезумаб продемонстрировал частоту ответа 50% или более 41,0% по сравнению с 12,7% для плацебо, а среднее снижение количества дней мигрени в месяц составило 5,49 против 1,03 для плацебо [11].

Эти результаты подтвердили эффективность гальканезумаба в трудно поддающейся лечению популяции и соответствовали пост-хок анализам исследований EVOLVE-1 и EVOLVE-2, показывающим сохранение эффективности у пациентов с предыдущими неудачами профилактического лечения [10][11].

5. Сводка клинических данных

6. Сравнение с другими моноклональными антителами против CGRP

Гальканезумаб относится к классу четырех одобренных FDA моноклональных антител против CGRP для профилактики мигрени. Это единственный представитель класса, также одобренный для лечения эпизодической кластерной головной боли.

| Характеристика | Гальканезумаб (Emgality) | Эренумаб (Aimovig) | Фреманезумаб (Ajovy) | Эптинезумаб (Vyepti) | |---|---|---|---|---| | Мишень | Лиганд CGRP | Рецептор CGRP (CLR/RAMP1) | Лиганд CGRP | Лиганд CGRP | | Тип антитела | Гуманизированное IgG4 | Полностью человеческое IgG2 | Гуманизированное IgG2-дельта-а | Гуманизированное IgG1 | | Путь введения | SC (предварительно заполненная ручка/шприц) | SC (автоинжектор/шприц) | SC (автоинжектор/шприц) | Внутривенное введение | | Дозировка при мигрени | 120 мг ежемесячно (после начальной дозы 240 мг) | 70 или 140 мг ежемесячно | 225 мг ежемесячно или 675 мг ежеквартально | 100 или 300 мг внутривенно ежеквартально | | Начальная доза | 240 мг (2 x 120 мг) | Не требуется | Не требуется (ежеквартально используется 675 мг) | Не требуется | | Период полувыведения | ~27 дней | ~28 дней | ~31 день | ~27 дней | | Одобрение FDA | Сентябрь 2018 г. | Май 2018 г. | Сентябрь 2018 г. | Февраль 2020 г. | | Другие показания | Эпизодическая кластерная головная боль | Только мигрень | Только мигрень | Только мигрень | | Разработчик | Eli Lilly | Amgen/Novartis | Teva | Lundbeck |

Сравнение эффективности

Как в рандомизированных контролируемых исследованиях, так и в наблюдательных исследованиях все четыре моноклональных антитела против CGRP демонстрируют в целом сопоставимую эффективность и переносимость в профилактике мигрени, что соответствует фармакологическому эффекту класса [19][25]. Сетевые мета-анализы предполагают, что различия в абсолютной эффективности незначительны, и факторы, специфичные для пациента, могут определять оптимальный выбор антитела.

Гальканезумаб обладает отличительным клиническим преимуществом двойных показаний: это единственное антитело против CGRP, одобренное как для профилактики мигрени, так и для снижения частоты эпизодической кластерной головной боли [4][7]. Использование начальной дозы при начале лечения позволяет гальканезумабу достичь стационарных концентраций в сыворотке после первой дозы, способствуя быстрому началу терапевтического эффекта [24].

В популяциях с резистентным к лечению лечением исследование CONQUER продемонстрировало частоту ответа 50% или более 41,0% для гальканезумаба в дозе 120 мг у пациентов с тремя-четырьмя предыдущими неудачами профилактического лечения, что выгодно отличается от зарегистрированных показателей примерно 30% для эренумаба в дозе 140 мг (LIBERTY) и 34% для фреманезумаба (FOCUS) в аналогичных популяциях [11][13][19].

Переключение между антителами против CGRP

Данные свидетельствуют о том, что пациенты, которые не отвечают адекватно на одно антитело против CGRP, могут получить пользу от перехода на другое, включая переход между подходами, нацеленными на лиганд и на рецептор. Исследования реальной клинической практики показали, что примерно от 30% до 50% пациентов, не ответивших на одно антитело против CGRP, достигают значимого ответа после перехода на альтернативное, предполагая, что факторы, специфичные для пациента, помимо общего пути CGRP, могут влиять на индивидуальный ответ на антитело [19][23].

7. Введение и дозировка

Профилактика мигрени

Для профилактики мигрени гальканезумаб начинают с однократной начальной дозы 240 мг, вводимой в виде двух последовательных подкожных инъекций по 120 мг в разные места инъекций. Последующие ежемесячные поддерживающие дозы составляют 120 мг, вводимые в виде одной подкожной инъекции. Стратегия начальной дозы была специально разработана для быстрого достижения стационарных концентраций в сыворотке после первого введения, устраняя 3-месячный период наращивания дозы, который в противном случае потребовался бы при ежемесячном введении только 120 мг [8][24][25].

Эпизодическая кластерная головная боль

При эпизодической кластерной головной боли доза составляет 300 мг, вводимая в виде трех последовательных подкожных инъекций по 100 мг в начале кластерного периода. Лечение продолжается ежемесячно в течение всего кластерного периода. Более высокая доза при кластерной головной боли отражает отличительную патофизиологию и тяжесть заболевания [4][7].

Устройство для введения

Гальканезумаб доступен в виде предварительно заполненной ручки (автоинжектора) или предварительно заполненного шприца для самостоятельного введения пациентом. Места инъекций включают живот, бедро, заднюю поверхность плеча или ягодицы, с рекомендацией чередовать места инъекций. Предварительно заполненная ручка разработана для удобства самостоятельного введения и оснащена индикатором завершения инъекции [8][25].

Раствор следует хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 градусов Цельсия и дать ему нагреться до комнатной температуры примерно за 30 минут до инъекции. После извлечения из холодильника его можно хранить при комнатной температуре (до 30 градусов Цельсия) до 7 дней. Раствор должен быть прозрачным или опалесцирующим, бесцветным или слегка желтоватым, без видимых частиц [8].

8. Безопасность и переносимость

Общий профиль безопасности

Гальканезумаб демонстрирует благоприятный профиль безопасности в клинических исследованиях, при этом частота нежелательных явлений, как правило, схожа между группами активного лечения и плацебо. В интегрированных анализах безопасности исследований EVOLVE-1, EVOLVE-2 и REGAIN наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с лечением, были боль в месте инъекции (10,1-11,6%), реакции в месте инъекции (9,9-14,5%) и назофарингит [1][2][3][9].

Серьезные нежелательные явления наблюдались менее чем у 3% пациентов, получавших гальканезумаб в ходе исследований, а прекращение лечения из-за нежелательных явлений произошло менее чем в 5% случаев. Никаких смертей, связанных с лечением гальканезумабом, в программе клинической разработки не было [9][25].

Реакции в месте инъекции

Реакции в месте инъекции представляют собой наиболее распространенный класс нежелательных явлений и включают боль, эритему, зуд и уплотнение в месте инъекции. Эти реакции, как правило, легкой или умеренной степени тяжести и имеют тенденцию уменьшаться при продолжении лечения. Более высокая частота реакций в месте инъекции при применении гальканезумаба по сравнению с плацебо является эффектом класса, общим для всех подкожно вводимых антител против CGRP [1][2][9].

Долгосрочная безопасность

В долгосрочном открытом исследовании безопасности Фазы III, проведенном Кэмпореале и его коллегами, оценивался гальканезумаб у пациентов с мигренью в течение до 12 месяцев лечения [9]. Из включенных пациентов 77,8% завершили полный 12-месячный период открытого лечения. Серьезные нежелательные явления наблюдались у 3,7% пациентов, а 4,8% прекратили лечение из-за нежелательных явлений. Нежелательные явления, связанные с лечением, о которых сообщалось у 10% или более пациентов в любой группе дозирования, включали боль в месте инъекции, назофарингит, инфекцию верхних дыхательных путей, реакцию в месте инъекции, боль в спине и синусит. При длительном лечении новых сигналов безопасности не выявлено [9].

Общее среднее снижение количества дней мигрени в месяц за 12-месячный период открытого наблюдения составило 5,6 дня для группы 120 мг и 6,5 дня для группы 240 мг, с устойчивым улучшением функционирования и снижением инвалидизации, связанной с головной болью [9].

Иммуногенность

Антилекарственные антитела (ADA) были обнаружены у части пациентов, получавших гальканезумаб. На исходном уровне антитела, связанные с лечением, наблюдались примерно у 3,5% (120 мг) и 5,2% (240 мг) пациентов. При продленном лечении до 12 месяцев до 12,5% пациентов выработали антитела к гальканезумабу, причем большинство из них также дали положительный результат на нейтрализующие антитела [8][9].

Важно отметить, что наличие антител к гальканезумабу не оказало существенного влияния на фармакокинетику, безопасность или эффективность в клинических исследованиях, хотя имеющиеся долгосрочные данные ограничены. Этот профиль иммуногенности сопоставим с другими гуманизированными моноклональными антителами против CGRP, для которых зарегистрированы частоты ADA, связанные с лечением, в диапазоне от 3% до 14% [8][9][19].

Сердечно-сосудистые аспекты

Поскольку CGRP выполняет защитные сердечно-сосудистые функции, включая мощную вазодилатацию, кардиопротекцию при ишемически-реперфузионном повреждении и антигипертензивную контррегуляцию, возникли теоретические опасения относительно долгосрочной сердечно-сосудистой безопасности ингибирования пути CGRP [20][21]. К счастью, клинические исследования и постмаркетинговое наблюдение за гальканезумабом не выявили повышенной частоты сердечно-сосудистых нежелательных явлений, гипертонии или сосудистых осложнений.

В отличие от эренумаба, который ассоциировался с постмаркетинговыми сообщениями о гипертонии (связанной с блокадой рецепторного уровня вазодилатирующей функции CGRP), механизм нацеливания на лиганд гальканезумаба может частично сохранять реакцию рецептора CGRP на другие эндогенные пептиды, потенциально снижая сердечно-сосудистый риск. Однако пациенты с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями, неконтролируемой гипертонией и цереброваскулярными состояниями были в основном исключены из ключевых исследований, и постоянная бдительность остается целесообразной [20][21].

Желудочно-кишечные эффекты

Частота запоров в клинических исследованиях гальканезумаба была относительно низкой по сравнению с эренумабом, что соответствует фармакологическому отличию между антителами против CGRP, нацеленными на лиганд и на рецептор. Данные Системы отчетности о нежелательных явлениях FDA (FAERS) показывают, что запоры сообщаются примерно в 0,76 на 1000 пациентов, получавших гальканезумаб, по сравнению с 4,90 на 1000 для эренумаба, что отражает разницу в механизме действия [19][21].

9. Молекулярные и фармакологические детали

Гальканезумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG4 с приблизительной молекулярной массой 147 кДа. Антитело состоит из двух идентичных легких цепей каппа иммуноглобулина и двух идентичных тяжелых цепей гамма-4 иммуноглобулина. Оно производится с использованием технологии рекомбинантной ДНК в клетках яичников китайского хомячка (CHO), хорошо зарекомендовавшей себя системе экспрессии для терапевтических моноклональных антител [8][25].

Подкласс IgG4 был специально выбран для гальканезумаба, поскольку антитела IgG4 обладают сниженным сродством к Fc-гамма-рецепторам и компоненту комплемента C1q по сравнению с подклассами IgG1 и IgG3. Это минимизирует риск опосредованных эффекторами иммунных реакций, которые нежелательны, когда терапевтическая цель заключается в простом нейтрализации растворимого антигена. Антитела IgG4 могут подвергаться обмену Fab-фрагментов in vivo (процесс, при котором полумолекулы обмениваются между различными антителами IgG4), хотя клиническое значение этого явления для гальканезумаба не было связано с проблемами эффективности или безопасности [8][25].

Фармакокинетический профиль гальканезумаба характерен для моноклональных антител, вводимых подкожно. Время до достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) составляет примерно 5 дней после подкожной инъекции. При медианном весе тела 74 кг расчетный клиренс (CL/F) популяции составляет 0,00785 л/ч, а кажущийся объем распределения — 7,33 л. Период полувыведения составляет примерно 27 дней [8][25].

Ключевой фармакокинетической особенностью гальканезумаба является его стратегия начальной дозы. Начальная доза 240 мг (две инъекции по 120 мг) при начале лечения позволяет достичь стационарных концентраций в сыворотке после первой дозы, устраняя необходимость в периоде титрования в несколько месяцев. Без начальной дозы стационарное состояние не будет достигнуто примерно до четвертой ежемесячной дозы [8][24][25].

Гальканезумаб выводится теми же катаболическими путями, что и эндогенный IgG, подвергаясь протеолитической деградации до мелких пептидов и аминокислот ретикулоэндотелиальной системой. Он не метаболизируется ферментами цитохрома P450 печени, и, следовательно, нет известных клинически значимых лекарственных взаимодействий. Это отличает гальканезумаб и другие моноклональные антитела против CGRP от класса гепантов — низкомолекулярных антагонистов рецептора CGRP, которые являются субстратами CYP3A4 и имеют потенциальные фармакокинетические взаимодействия [8][25].

Суффикс "-gnlm" в непатентованном названии гальканезумаб-gnlm обозначает отличительный суффикс, присвоенный FDA для идентификации отдельных биологических продуктов, как того требует Закон о конкуренции и инновациях в области биологических препаратов.

10. Прекращение лечения и сохранение эффекта

Данные клинических исследований и анализы реальной клинической практики изучали, что происходит при прекращении лечения гальканезумабом. Исследование Раффаэлли и коллег оценивало эффекты прекращения лечения как эренумабом, так и гальканезумабом у пациентов с хронической мигренью [23]. После прекращения лечения частота мигрени постепенно возвращалась к исходным уровням в течение примерно 2-3 месяцев, что соответствует фармакокинетическому выведению антитела.

Исследования EVOLVE-1 и EVOLVE-2 включали 5-месячный период последующего наблюдения после лечения, в течение которого терапевтический эффект гальканезумаба постепенно ослабевал после последней дозы, а количество дней мигрени в месяц возвращалось к исходным уровням. Эта картина соответствует примерно 27-дневному периоду полувыведения антитела, поскольку концентрации в сыворотке снижаются ниже терапевтически эффективных уровней в течение нескольких месяцев после последней инъекции [1][2][23].

Данные Фазы III также демонстрируют, что профилактические эффекты гальканезумаба сохраняются во время лечения, без признаков толерантности или снижения эффективности с течением времени во всех исследованиях EVOLVE-1, EVOLVE-2 и REGAIN [1][2][3][24].

11. Фармакокинетика

Абсорбция и биодоступность

После подкожного введения гальканезумаб абсорбируется через лимфатическую систему с биодоступностью около 65%, что является промежуточным показателем среди моноклональных антител против CGRP (фреманезумаб 55-66%, эренумаб ~82%, эптинезумаб 100% внутривенно) [8][25]. Медианное время до достижения пиковой концентрации в плазме (Tmax) составляет примерно 5 дней, что соответствует кинетике медленной лимфатической абсорбции, типичной для молекул IgG, вводимых подкожно.

Распределение и выведение

Кажущийся объем распределения составляет примерно 7,33 л, что указывает на распределение преимущественно в сосудистом и интерстициальном компартментах с минимальным проникновением в глубокие ткани [8][25]. Кажущийся клиренс (CL/F) составляет 0,00785 л/ч (0,188 л/день) при медианном весе тела 74 кг.

Период полувыведения около 27 дней поддерживает ежемесячное дозирование. Как и все терапевтические моноклональные антитела, гальканезумаб выводится через те же катаболические пути, что и эндогенный IgG, путем протеолитического катаболизма через ретикулоэндотелиальную систему (рециркуляция, опосредованная неонатальным Fc-рецептором, и лизосомальная деградация), а не через метаболизм CYP450 печени, что гарантирует отсутствие клинически значимых фармакокинетических лекарственных взаимодействий [8][25]. Это является критическим практическим преимуществом для пациентов с мигренью, которые часто используют сопутствующие препараты.

Фармакокинетика начальной дозы

Начальная доза 240 мг (две последовательные инъекции по 120 мг) при начале лечения является отличительной фармакокинетической стратегией, которая позволяет достичь почти стационарных концентраций в сыворотке после первой дозы. Без начальной дозы стационарное состояние достигалось бы примерно к четвертой ежемесячной дозе [8][24][25]. Эта стратегия способствует быстрому началу терапевтического эффекта, наблюдаемому уже в первый месяц исследований EVOLVE, при этом статистически значимая разница с плацебо обнаруживается в течение первых 30 дней лечения [24].

Для дозы 300 мг при эпизодической кластерной головной боли стационарные концентрации достигаются примерно после четырех ежемесячных доз [8].

Сравнение фармакокинетики

| Параметр | Гальканезумаб | Эренумаб | Фреманезумаб | Эптинезумаб | |---|---|---|---|---| | Период полувыведения | ~27 дней | ~28 дней | ~31 день | ~27 дней | | Биодоступность | ~65% (SC) | ~82% (SC) | 55-66% (SC) | 100% (IV) | | Tmax | ~5 дней | 4-6 дней | 5-7 дней | ~1,5 часа (IV) | | Клиренс (л/день) | 0,188 | 0,115 | 0,141 | 0,176 | | Vd (л) | ~7,3 | ~3,9 | ~6 | ~6,1 | | Начальная доза | Да (240 мг) | Нет | Нет | Нет | | Стационарное состояние | ~1 месяц (с начальной дозой) | ~3 месяца | ~6 месяцев | ~2 квартала |

12. Зависимость доза-эффект

Мигрень: Снижение количества дней мигрени в месяц

Исследования EVOLVE и REGAIN оценивали два уровня дозировки (120 мг с начальной дозой и 240 мг ежемесячно), предоставляя информацию о зависимости доза-эффект [1][2][3]:

EVOLVE-1 (эпизодическая мигрень, 6 месяцев): Гальканезумаб в дозе 120 мг снизил количество дней мигрени в месяц на 4,7 дня; 240 мг — на 4,6 дня; плацебо — на 2,8 дня [1].

EVOLVE-2 (эпизодическая мигрень, 6 месяцев): Гальканезумаб в дозе 120 мг снизил количество дней мигрени в месяц на 4,3 дня; 240 мг — на 4,2 дня; плацебо — на 2,3 дня [2].

REGAIN (хроническая мигрень, 3 месяца): Гальканезумаб в дозе 120 мг снизил количество дней мигрени в месяц на 4,8 дня; 240 мг — на 4,6 дня; плацебо — на 2,7 дня [3].

Последовательным выводом всех исследований Фазы III является то, что дозы 120 мг и 240 мг практически неотличимы по эффективности, что указывает на то, что кривая зависимости доза-эффект вышла на плато на уровне 120 мг ежемесячно или ниже [1][2][3]. Доза 240 мг не дала дополнительного преимущества по сравнению со 120 мг ни по одному первичному или ключевому вторичному показателю, поэтому для одобренного показания к лечению мигрени была выбрана доза 120 мг.

Зависимость доза-эффект по частоте ответа

| Порог ответа | 120 мг | 240 мг | Плацебо | Исследование | |---|---|---|---|---| | 50% или более (эпизодическая) | 62,3% | 60,9% | 38,6% | EVOLVE-1 | | 75% или более (эпизодическая) | 38,8% | 38,5% | 19,3% | EVOLVE-1 | | 100% (эпизодическая) | 15,6% | 14,6% | 6,2% | EVOLVE-1 | | 50% или более (хроническая) | ~28% | ~27% | ~15% | REGAIN |

Частота ответа 75% и 100% подтверждает, что значительное меньшинство пациентов достигают почти полного или полного подавления мигрени [1][2].

Зависимость доза-эффект при кластерной головной боли

При эпизодической кластерной головной боли в исследовании Фазы III оценивалась только доза 300 мг, которая снижает частоту приступов в неделю на 3,5 приступа больше, чем плацебо [4]. Более высокая доза (300 мг против 120 мг при мигрени) отражает отличительную патофизиологию и большее вовлечение CGRP при кластерной головной боли. Более низкая доза не изучалась при кластерной головной боли, поэтому минимальная эффективная доза для этого показания неизвестна.

Неудача той же дозы 300 мг при хронической кластерной головной боли предполагает, что зависимость доза-эффект может различаться между эпизодической и хронической формами, потенциально отражая дополнительные патофизиологические механизмы при хронической кластерной головной боли, которые не поддаются только нейтрализации CGRP [4][5].

Начало действия

Анализ обоих исследований EVOLVE показал, что гальканезумаб приводил к статистически значимому снижению количества дней мигрени в месяц по сравнению с плацебо в течение первого месяца лечения, при этом величина эффекта увеличивалась к 2-3 месяцам, а затем стабилизировалась [24]. Считается, что стратегия начальной дозы способствует такому быстрому началу действия, достигая почти терапевтических концентраций в сыворотке немедленно.

13. Сравнительная эффективность

Гальканезумаб против Эренумаба

Гальканезумаб (нацеленный на лиганд CGRP, IgG4) и эренумаб (нацеленный на рецептор CGRP, IgG2) представляют два механистических подхода в классе моноклональных антител против CGRP [13][19]:

Эффективность при эпизодической мигрени: Исследование STRIVE (эренумаб 70 мг и 140 мг) показало частоту ответа 50% 43,3% и 50,0% против 26,6% плацебо через 6 месяцев [13]. EVOLVE-1 показало 62,3% (120 мг) против 38,6% плацебо [1]. Различия в частоте ответа плацебо между исследованиями делают прямое сравнение ненадежным; сетевые мета-анализы предполагают сопоставимую эффективность [19].

Резистентная к лечению мигрень: Исследование CONQUER (гальканезумаб 120 мг) продемонстрировало частоту ответа 50% 41,0% у пациентов с 3-4 предыдущими неудачами лечения по сравнению с 12,7% плацебо [11]. Исследование LIBERTY (эренумаб 140 мг) показало примерно 30% в аналогичной популяции [13][19]. Численное преимущество гальканезумаба может отражать стратегию начальной дозы, достигающую быстрого стационарного состояния.

Запор: Гальканезумаб демонстрирует более низкую частоту запоров, чем эренумаб, что соответствует различению нацеливания на лиганд против нацеливания на рецептор. Данные FAERS сообщают о 0,76 на 1000 для гальканезумаба против 4,90 на 1000 для эренумаба [19][21].

Сердечно-сосудистая безопасность: Для гальканезумаба не выявлено сигналов гипертонии, в то время как эренумаб потребовал обновления маркировки FDA в связи с постмаркетинговыми сообщениями о гипертонии [20][21].

Уникальное показание: Гальканезумаб является единственным антителом против CGRP, одобренным для эпизодической кластерной головной боли, что является значительным отличием для пациентов с мигренью и кластерной головной болью [4][7].

Гальканезумаб против Фреманезумаба

Оба нацелены на лиганд CGRP, но используют разные изотипы антител и стратегии дозирования [14][19]:

Эффективность: В целом сопоставима. Исследование FOCUS (фреманезумаб) и исследование CONQUER (гальканезумаб) у пациентов с резистентным к лечению лечением показали частоту ответа 50% 34% и 41,0% соответственно, хотя различия в дизайне исследований и определениях предыдущих неудач ограничивают прямое сравнение [3][11][19].

Дозировка: Гальканезумаб требует ежемесячного дозирования (120 мг после начальной дозы 240 мг); фреманезумаб предлагает как ежемесячные (225 мг), так и ежеквартальные (675 мг) варианты. Для пациентов, предпочитающих меньшее количество инъекций, ежеквартальный вариант фреманезумаба является преимуществом. Для пациентов, предпочитающих быстрое начало действия, стратегия начальной дозы гальканезумаба обеспечивает стационарное состояние после первой инъекции [1][6][24].

Кластерная головная боль: Гальканезумаб одобрен для эпизодической кластерной головной боли; фреманезумаб — нет [4].

Педиатрическое применение: Фреманезумаб является первым антителом против CGRP, одобренным для педиатрических пациентов (в возрасте 6-17 лет, эпизодическая мигрень); гальканезумаб не имеет педиатрического показания.

Иммуногенность: Гальканезумаб имеет более высокие показатели ADA (до 12,5% через 12 месяцев) по сравнению с фреманезумабом (2,3% через 12 месяцев), хотя клиническая значимость ни для одного из них не была продемонстрирована [4][9][19].

Гальканезумаб против Эптинезумаба

Эптинезумаб (Vyepti) — единственное внутривенно вводимое антитело против CGRP, обеспечивающее 100% биодоступность и самое быстрое начало действия (на 1-й день после инфузии) [15][19]. Подкожный путь введения гальканезумаба позволяет пациентам самостоятельно вводить препарат дома по сравнению с ежеквартальными визитами в клинику для эптинезумаба. Для пациентов с тяжелой, резистентной к лечению мигренью, требующей максимальной скорости начала действия, эптинезумаб может быть предпочтительнее. Для тех, кто предпочитает домашнее самостоятельное введение и двойное покрытие мигрени/кластерной головной боли, гальканезумаб является хорошим вариантом.

Переключение между антителами против CGRP

Данные свидетельствуют о том, что 30-50% пациентов, не ответивших на одно антитело против CGRP, достигают значимого ответа после перехода на другое, включая переход между подходами, нацеленными на лиганд и на рецептор [19][23]. Факторы, специфичные для пациента, помимо общего пути CGRP, вероятно, влияют на индивидуальный ответ на антитело, включая различия в эпитопе, фармакокинетику, зависящую от изотипа, и обмен Fab-фрагментами (специфичный для IgG4 гальканезумаб).

14. Улучшенный профиль безопасности

Реакции в месте инъекции: Комплексный анализ

Реакции в месте инъекции являются наиболее распространенным классом нежелательных явлений [1][2][3][9]:

Частота: Боль (10,1-11,6%), реакции в месте инъекции (эритема, зуд, уплотнение: 9,9-14,5%) и местный отек или теплота в более низких частотах. Общая частота нежелательных явлений в месте инъекции составляет 18-23% в исследованиях Фазы III [1][2][9].

Тяжесть: Подавляющее большинство легкие (степень CTCAE 1), достигают пика в течение 24-48 часов и разрешаются в течение 3-5 дней. Тяжелые реакции в месте инъекции редки (менее 0,5%) [9].

Долгосрочная динамика: В 12-месячном открытом исследовании безопасности частота реакций в месте инъекции не увеличивалась по частоте или тяжести с течением времени и оставалась сопоставимой с частотой, наблюдаемой в течение первоначальных периодов лечения продолжительностью 3-6 месяцев [9].

Иммуногенность: Детальная оценка

Изотип IgG4 гальканезумаба вызывает особые соображения относительно иммуногенности [8][9][19]:

Частота ADA: Антитела, связанные с лечением, развивались у 3,5% (120 мг) до 5,2% (240 мг) в течение плацебо-контролируемых периодов, увеличиваясь до 12,5% при 12-месячном открытом лечении. Большинство пациентов с положительным результатом на ADA также дали положительный результат на нейтрализующие антитела [8][9].

Обмен Fab-фрагментами IgG4: Антитела IgG4 могут подвергаться обмену Fab-фрагментами in vivo, образуя биспецифические антитела с эндогенными IgG4. Клиническое значение этого явления для гальканезумаба не было продемонстрировано [8][25].

Клиническое значение: Не выявлено последовательной связи между положительным результатом на ADA и снижением эффективности, измененной фармакокинетикой или повышенной частотой нежелательных явлений. Однако долгосрочные последствия устойчивого положительного результата на ADA при многолетнем лечении остаются неопределенными [9].

Сердечно-сосудистая безопасность

Теоретическое обоснование: CGRP является самым мощным эндогенным вазодилататором, играющим кардиопротекторную роль, включая коронарную вазодилатацию и защиту от ишемии-реперфузии. Устойчивая нейтрализация CGRP вызывает теоретические опасения относительно сердечно-сосудистой системы [20][21].

Клинические данные: В исследованиях гальканезумаба и постмаркетинговом наблюдении не выявлено сигналов гипертонии, ишемии миокарда или сосудистых осложнений. Исследования EVOLVE, REGAIN, CONQUER и долгосрочные исследования безопасности исключали пациентов с недавними сердечно-сосудистыми событиями и неконтролируемой гипертонией [1][2][3][9][20].

Сравнение с эренумабом: В отличие от эренумаба, гальканезумаб не ассоциировался с постмаркетинговыми сообщениями о гипертонии, что соответствует гипотезе о том, что антитела, нацеленные на лиганд, сохраняют частичную реакцию рецептора CGRP на альтернативные эндогенные пептиды [19][20][21].

Желудочно-кишечная безопасность

Частота запоров при применении гальканезумаба (FAERS: 0,76 на 1000 пациентов) низкая по сравнению с эренумабом (4,90 на 1000), что соответствует механизму нацеливания на лиганд, который не полностью подавляет опосредованную CGRP кишечную моторику [19][21]. Этот благоприятный профиль ЖКТ разделяют фреманезумаб и эптинезумаб, другие антитела, нацеленные на лиганд.

Итоги долгосрочной безопасности

12-месячные данные по безопасности в открытом исследовании (Camporeale et al., BMC Neurology 2018) показали [9]:

• Уровень завершения: 77,8% завершили 12 месяцев лечения
• Серьезные нежелательные явления: 3,7% в целом, без закономерностей, указывающих на причинно-следственную связь с лечением
• Прекращение лечения из-за НЯ: 4,8%, в основном из-за реакций в месте инъекции и неспецифических явлений
• Новых сигналов безопасности при продленном лечении не выявлено
• Отсутствие доказательств толерантности или потери эффективности в течение 12 месяцев непрерывного лечения

Соображения для особых групп пациентов

Беременность: Нет данных по человеку. Исследования на животных (крысы, кролики) не выявили признаков токсичности для развития при экспозиции, превышающей терапевтический диапазон у человека. Как антитело IgG, гальканезумаб, как ожидается, пересекает плаценту, особенно в третьем триместре [8].

Печеночная/почечная недостаточность: Корректировка дозы не требуется. Поскольку моноклональное антитело выводится путем протеолитического катаболизма, а не метаболизма CYP450 или почечного выведения, не ожидается, что нарушение функции органов будет существенно влиять на экспозицию [8][25].

Пожилые пациенты: Ограниченные данные из клинических исследований. Фармакокинетических различий в зависимости от возраста в исследуемой популяции не выявлено [25].

15. Связанные пептиды

See also: CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide), Erenumab (Aimovig), Calcitonin, Amylin (IAPP), Adrenomedullin

16. Ссылки

1. [1] Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, Carter JN, Ailani J, Conley RR. (2018). Evaluation of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: The EVOLVE-1 randomized clinical trial. JAMA Neurology. DOI PubMed
2. [2] Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, Ossipov MH, Kim BK, Yang JY. (2018). Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: Results of the EVOLVE-2 Phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia. DOI PubMed
3. [3] Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, Friedman DI, Selzler KJ, Aurora SK. (2018). Galcanezumab in chronic migraine: The randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN study. Neurology. DOI PubMed
4. [4] Goadsby PJ, Dodick DW, Leone M, et al. (2019). Trial of galcanezumab in prevention of episodic cluster headache. New England Journal of Medicine. DOI PubMed
5. [5] Dodick DW, Goadsby PJ, Lucas C, et al. (2020). Phase 3 randomized, placebo-controlled study of galcanezumab in patients with chronic cluster headache: Results from 3-month double-blind treatment. Cephalalgia. DOI PubMed
6. [6] Dodick DW, Goadsby PJ, Spierings ELH, Scherer JC, Sweeney SP, Grayzel DS. (2014). Safety and efficacy of LY2951742, a monoclonal antibody to calcitonin gene-related peptide, for the prevention of migraine: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study. The Lancet Neurology. DOI PubMed
7. [7] Mullard A. (2019). FDA approves first-in-class cluster headache drug. Nature Reviews Drug Discovery. DOI PubMed
8. [8] Lamb YN. (2018). Galcanezumab: First Global Approval. Drugs. DOI PubMed
9. [9] Camporeale A, Kudrow D, Sides R, et al. (2018). A phase 3, long-term, open-label safety study of galcanezumab in patients with migraine. BMC Neurology. DOI PubMed
10. [10] Ruff DD, Ford JH, Tockhorn-Heidenreich A, et al. (2020). Efficacy of galcanezumab in patients with episodic migraine and a history of preventive treatment failure: results from two global randomized clinical trials. European Journal of Neurology. DOI PubMed
11. [11] Mulleners WM, Kim BK, Lainez MJA, et al. (2020). Safety and efficacy of galcanezumab in patients for whom previous migraine preventive medication from two to four categories had failed (CONQUER): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. The Lancet Neurology. DOI PubMed
12. [12] Ford JH, Ayer DW, Zhang Q, et al. (2019). Two randomized migraine studies of galcanezumab: Effects on patient functioning and disability. Neurology. DOI PubMed
13. [13] Goadsby PJ, Reuter U, Hallstrom Y, et al. (2017). A controlled trial of erenumab for episodic migraine (STRIVE). New England Journal of Medicine. DOI PubMed
14. [14] Silberstein SD, Dodick DW, Bigal ME, et al. (2017). Fremanezumab for the preventive treatment of chronic migraine. New England Journal of Medicine. DOI PubMed
15. [15] Ashina M, Saper J, Cady R, et al. (2020). Eptinezumab in episodic migraine (PROMISE-1). Cephalalgia. DOI PubMed
16. [16] Edvinsson L, Haanes KA, Warfvinge K, Krause DN. (2018). CGRP as the target of new migraine therapies - successful translation from bench to clinic. Nature Reviews Neurology. DOI PubMed
17. [17] Russell FA, King R, Smillie SJ, Kodji X, Brain SD. (2014). Calcitonin gene-related peptide: physiology and pathophysiology. Physiological Reviews. DOI PubMed
18. [18] Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R. (1990). Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of humans during migraine headache. Annals of Neurology. DOI PubMed
19. [19] Romozzi M, Caraci C, et al. (2025). Pharmacological differences and switching among anti-CGRP monoclonal antibodies: a narrative review. Headache. DOI PubMed
20. [20] MaassenVanDenBrink A, Meijer J, Villalon CM, Ferrari MD. (2016). Wiping out CGRP: potential cardiovascular risks. Trends in Pharmacological Sciences. DOI PubMed
21. [21] Deen M, Correnti E, Kamm K, et al. (2017). Blocking CGRP in migraine patients - a review of pros and cons. The Journal of Headache and Pain. DOI PubMed
22. [22] Iyengar S, Ossipov MH, Johnson KW. (2017). The role of calcitonin gene-related peptide in peripheral and central pain mechanisms including migraine. Pain. DOI PubMed
23. [23] Raffaelli B, Mussetto V, Israel H, Neeb L, Reuter U. (2019). Erenumab and galcanezumab in chronic migraine prevention: effects after treatment termination. The Journal of Headache and Pain. DOI PubMed
24. [24] Nichols R, Ruff DD, Pearlman E, et al. (2019). Rapid onset of effect of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: analysis of the EVOLVE studies. Headache. DOI PubMed
25. [25] Schwedt T, Reuter U, Goadsby PJ, et al. (2020). Galcanezumab for prevention of migraine: a review. Drugs. DOI PubMed