1. Обзор

Инсулин гларгин — это аналог базального инсулина длительного действия, разработанный компанией Hoechst (ныне Sanofi) и произведенный с использованием технологии рекомбинантной ДНК на Escherichia coli. Он был разработан для обеспечения пролонгированного, без пиков, поступления инсулина, которое более точно имитирует физиологическую секрецию базального инсулина по сравнению с более ранними препаратами промежуточного действия, такими как инсулин нейтральный протамин хагедорн (НПХ) [3][13]. Инсулин гларгин впервые был одобрен FDA 20 апреля 2000 года под названием Lantus (инсулин гларгин 100 ЕД/мл, обозначенный как Gla-100) и с тех пор стал одним из наиболее широко назначаемых базальных инсулинов во всем мире как при сахарном диабете 1-го, так и 2-го типа.

Молекула представляет собой пептид из 53 аминокислот, состоящий из двух цепей (А-цепь: 21 аминокислота; В-цепь: 32 аминокислоты) с молекулярной формулой C267H404N72O78S6 и молекулярной массой приблизительно 6063 Да [11][13]. Он отличается от нативного человеческого инсулина двумя критическими модификациями: (1) заменой аспарагина на глицин в положении A21 (21A-Gly), что стабилизирует молекулу против кислотно-катализируемого деамидирования и агрегации при кислом pH; и (2) добавлением двух остатков аргинина к C-концу B-цепи в положениях B31 и B32 (30Ba-Arg, 30Bb-Arg). Эти модификации в совокупности смещают изоэлектрическую точку примерно с pH 5,4 (человеческий инсулин) до pH 6,7, делая молекулу менее растворимой при физиологическом pH (~7,4), сохраняя при этом растворимость в кислом буфере (pH 4,0) [11][13][16].

Концентрированная форма, инсулин гларгин 300 ЕД/мл (Gla-300, продается под торговой маркой Toujeo), была одобрена FDA 25 февраля 2015 года. Поставляя ту же молекулу в трехкратно более высокой концентрации, объем подкожного депо уменьшается на две трети, что приводит к меньшей площади поверхности, более медленному растворению и еще более плоскому и продолжительному фармакокинетическому/фармакодинамическому профилю, выходящему за пределы 24 часов [16][17][22]. Было одобрено несколько биоаналогов: Basaglar (инсулин гларгин, Eli Lilly, 2015 г.), Semglee (инсулин гларгин-ифгн, Mylan/Biocon, 2021 г. — первый взаимозаменяемый биоаналог инсулина) и Rezvoglar (инсулин гларгин-аглр, Eli Lilly, 2021 г.) [18][19].

Молекулярная масса

~6063 Da

Молекулярная формула

C267H404N72O78S6

Структура

53 аминокислоты (А-цепь 21 а.к., В-цепь 32 а.к.); пептид, связанный дисульфидными связями между двумя цепями

Ключевая модификация

Замена 21A-Gly; добавление 30Ba-Arg и 30Bb-Arg на С-конце В-цепи

Изоэлектрическая точка

pH ~6,7 (по сравнению с 5,4 для человеческого инсулина)

Продолжительность действия

~24 h (U-100); >30 h (U-300)

Время до достижения равновесного состояния

2-4 дня (U-100); 3-5 дней (U-300)

Биодоступность

~70% (подкожно)

Пути введения

Подкожная инъекция (одобрено)

Статус FDA (Lantus)

Одобрено 20 апреля 2000 г. (сахарный диабет 1 и 2 типа)

Статус FDA (Toujeo)

Одобрено 25 февраля 2015 г. (сахарный диабет 1 и 2 типа)

Статус FDA (биосимиляры)

Basaglar (2015); Semglee (2021, первый взаимозаменяемый); Rezvoglar (2021)

2. Механизм действия

Образование микропреципитатов и пролонгированное всасывание

Уникальный фармакокинетический профиль инсулина гларгина полностью зависит от его физико-химического поведения после подкожной инъекции [13][16]. Коммерческая форма представляет собой прозрачный кислый раствор при pH 4,0, в котором молекула гларгина полностью растворима. После введения в подкожную ткань, где pH составляет приблизительно 7,4, молекула попадает в среду с pH, близким к ее смещенной изоэлектрической точке 6,7. При этом нейтральном pH инсулин гларгин быстро становится нерастворимым и преципитирует, образуя аморфные микропреципитаты в подкожном инъекционном депо [13].

Эти микропреципитаты служат резервуаром с замедленным высвобождением. Отдельные мономеры инсулина гларгина медленно растворяются с поверхности частиц преципитата и всасываются в окружающую капиллярную сеть. Скорость растворения определяется площадью поверхности депо — критическим фармакокинетическим фактором. Поскольку процесс растворения постепенный и относительно постоянный, результатом является медленное, непрерывное высвобождение мономеров инсулина гларгина в системный кровоток в течение приблизительно 24 часов (для Gla-100) без выраженного пика, что резко контрастирует с инсулином НПХ, который имеет четкий пик через 4-6 часов [13][14][16].

U-100 против U-300: Принцип площади поверхности

Для Gla-300 (Toujeo) та же молекула инсулина гларгина формулируется в трехкратно более высокой концентрации (300 ЕД/мл против 100 ЕД/мл). При введении одинакового количества единиц объем доставки составляет только одну треть от объема Gla-100. Этот меньший объем инъекции создает более компактное подкожное депо с уменьшенной площадью поверхности относительно содержащегося в нем количества инсулина [16][21][22]. Уменьшенное соотношение площади поверхности к объему приводит к еще более медленному растворению мономеров из микропреципитата, что приводит к:

• Более плоскому, более продолжительному фармакокинетическому профилю (продолжительность >30 часов в равновесном состоянии)
• Более низкой внутридневной фармакокинетической и фармакодинамической вариабельности
• Лучшей воспроизводимости гликемического эффекта день ото дня
• Более стабильному гликемическому контролю со сниженным риском гипогликемии, особенно ночной гипогликемии [4][5][6][8][21]

Метаболическая активность гларгина и его метаболитов

После всасывания из подкожного депо инсулин гларгин подвергается быстрому и обширному ферментативному расщеплению в подкожной ткани и кровообращении [11][17]. Основная пара аргининов в положениях B31 и B32 расщепляется карбоксипептидазами с образованием основного активного метаболита — 21A-Gly-человеческого инсулина (обозначенного как M1). Дальнейшая обработка удаляет треонин в положении B30 с образованием вторичного метаболита — 21A-Gly-des-30B-Thr-человеческого инсулина (M2) [11][17].

Критически важно, что исходная молекула инсулина гларгина практически отсутствует в системном кровообращении при терапевтических дозах — M1 является преобладающей циркулирующей фракцией и отвечает за подавляющее большинство метаболического эффекта снижения уровня глюкозы [11]. Как M1, так и M2 сохраняют полную метаболическую активность, сравнимую с человеческим инсулином (связывание с инсулиновым рецептором, стимуляция захвата глюкозы, подавление продукции глюкозы печенью и ингибирование липолиза), при этом обладая значительно сниженным сродством к рецептору инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R) и, соответственно, сниженной митогенной активностью по сравнению с исходным гларгином [11][12]. Этот метаболический профиль является центральным для разрешения споров о безопасности в отношении рака (см. Раздел 3).

Сигнализация через инсулиновый рецептор

Подобно нативному человеческому инсулину, активные метаболиты инсулина гларгина связываются с инсулиновым рецептором (IR) на целевых тканях — в первую очередь на скелетных мышцах, жировой ткани и печени. Связывание с рецептором активирует тирозинкиназу инсулинового рецептора, что приводит к аутофосфорилированию и рекрутированию белков субстрата инсулинового рецептора (IRS), которые активируют два основных нисходящих пути: путь PI3K/Akt (опосредующий транслокацию транспортера глюкозы GLUT4, синтез гликогена и подавление глюконеогенеза) и путь Ras/MAPK (опосредующий рост и дифференцировку клеток). Метаболические эффекты — усиление периферического захвата глюкозы, подавление продукции глюкозы печенью, ингибирование липолиза и стимуляция синтеза белка — эквивалентны эффектам нативного человеческого инсулина [13].

3. Исследованные применения

Контроль гликемии при сахарном диабете 2-го типа (убедительные доказательства — одобрено FDA)

Инсулин гларгин одобрен для базальной инсулинотерапии у взрослых и детей (в возрасте от 6 лет и старше) с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа. Основополагающие доказательства его превосходства над инсулином НПХ были получены в исследовании Treat-to-Target (n=756), которое показало, что введение инсулина гларгина на ночь в дополнение к пероральным средствам достигало сопоставимого снижения HbA1c по сравнению с инсулином НПХ (оба достигали ~6,96%), но с на 25% меньшей ночной гипогликемией (33% против 44%; p=0,0136). Больше пациентов достигли HbA1c <7% без документированной ночной гипогликемии на гларгине (33,2% против 26,7%; p<0,05) [3].

Комплексный метаанализ Mullins et al. подтвердил эти преимущества в нескольких РКИ: инсулин гларгин снижал риск общей симптоматической гипогликемии на 11% (p=0,0006), ночной гипогликемии на 26% (p<0,0001), тяжелой гипогликемии на 46% и тяжелой ночной гипогликемии на 59% по сравнению с инсулином НПХ, при этом достигая эквивалентного контроля гликемии [14]. Ранние исследования при сахарном диабете 1-го типа также показали снижение ночной гипогликемии при введении гларгина на ночь по сравнению с НПХ [15].

Программа EDITION: Toujeo (U-300) против Lantus (U-100) (убедительные доказательства — одобрено FDA)

Клиническая программа EDITION состояла из четырех ключевых исследований фазы 3 (EDITION 1-4) с участием более 3500 взрослых, сравнивающих Gla-300 с Gla-100 в различных группах пациентов с диабетом [4][5][6][7].

EDITION 1 (n=807, СД 2-го типа на базально-болюсной инсулинотерапии) продемонстрировал сопоставимое снижение HbA1c при сниженном на 21% риске ночной подтвержденной гипогликемии на Gla-300 (ОР 0,79; p=0,0045) [4]. EDITION 2 (n=811, СД 2-го типа на базальном инсулине плюс пероральные средства) показал эквивалентный гликемический контроль со значительно меньшим количеством ночных и любых эпизодов гипогликемии на Gla-300, а также меньший набор веса [5]. EDITION 3 (n=878, СД 2-го типа, ранее не получавших инсулин) подтвердил не меньшую эффективность Gla-300 по снижению HbA1c с более низкими показателями подтвержденной гипогликемии, особенно в течение первых 8 недель титрации [6]. EDITION 4 (n=549, СД 1-го типа) показал сопоставимое снижение HbA1c со значительно меньшей ночной гипогликемией в течение начального 8-недельного периода титрации [7].

Объединенный анализ данных пациентов из EDITION 1, 2 и 3 (n=2496) подтвердил, что Gla-300 достиг сопоставимого гликемического контроля с Gla-100 при снижении частоты любой подтвержденной гипогликемии на 14% и ночной подтвержденной гипогликемии на 31% в течение 6 месяцев [8]. Систематический обзор и метаанализ подтвердили эти преимущества, отметив, что пациенты, переходящие с Gla-100 на Gla-300, обычно требуют на 10-18% более высоких доз базального инсулина для достижения эквивалентного гликемического контроля из-за различного фармакокинетического профиля [20].

Прямые сравнения с базальными инсулинами второго поколения

Исследование BRIGHT (n=929) было первым проспективным, прямым, рандомизированным исследованием, сравнивающим Gla-300 с инсулином деглудек 100 ЕД/мл (IDeg-100) у взрослых пациентов с СД 2-го типа, ранее не получавших инсулин [9]. В течение 24 недель оба инсулина одинаково улучшали HbA1c примерно с 8,6% до 7,0% (разница средних наименьших квадратов -0,05%; 95% ДИ -0,15 до 0,05), демонстрируя не меньшую эффективность Gla-300 по сравнению с IDeg-100. Важно отметить, что в период активной титрации (недели 0-12) частота и уровень подтвержденной гипогликемии (как при пороге <70 мг/дл, так и <54 мг/дл) были значительно ниже на Gla-300 [9]. В течение полных 24 недель гипогликемия была сопоставимой между группами.

Исследование CONCLUDE (n=1609) сравнивало инсулин деглудек U200 с Gla-300 у пациентов с СД 2-го типа, получавших инсулин, с повышенным риском гипогликемии [10]. Первичная конечная точка — частота общей симптоматической гипогликемии в период поддерживающей терапии — не была значительно ниже на деглудеке по сравнению с Gla-300 (ОР 0,88; 95% ДИ 0,73-1,06; p=НД). Однако вторичные конечные точки показали более низкие показатели ночной симптоматической гипогликемии (ОР 0,63; 95% ДИ 0,48-0,84) и тяжелой гипогликемии (ОР 0,20; 95% ДИ 0,07-0,57) на деглудеке, хотя на деглудеке наблюдался больший набор веса [10]. Дизайн исследования и его обобщаемость обсуждались, учитывая его открытый характер и отбор пациентов с повышенным риском гипогликемии.

Сравнение с базальными аналогами инсулина первого поколения

Инсулин гларгин, инсулин детемир (Levemir) и инсулин деглудек (Tresiba) представляют три различных подхода к продлению действия базального инсулина [13]:

• Инсулин гларгин (Gla-100/Gla-300): Образование микропреципитатов при физиологическом pH в подкожном депо; продолжительность ~24 ч (Gla-100) до >30 ч (Gla-300)
• Инсулин детемир: Жирная кислота C-14 миристиновая кислота, присоединенная к LysB29, обеспечивает обратимое связывание с альбумином в подкожном пространстве и в кровообращении, продлевая его действие до 12-24 часов. Обычно требуется двукратное введение в день. Связан с меньшим набором веса, чем гларгин
• Инсулин деглудек: Образует растворимые мультигексамерные цепи в месте инъекции, которые медленно диссоциируют на мономеры. Ультрадлительная продолжительность действия >42 часов с чрезвычайно плоским профилем и наименьшей вариабельностью день ото дня [24][25]

Систематические обзоры подтверждают отсутствие клинически значимых различий в снижении HbA1c между этими препаратами, хотя деглудек и Gla-300 (аналоги второго поколения) предлагают более плоские профили, меньшую внутридневную вариабельность и сниженный риск гипогликемии по сравнению с Gla-100 и детемиром [13][20].

Сердечно-сосудистая безопасность и безопасность в отношении рака: Исследование ORIGIN

Исследование ORIGIN (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention) было знаковым многонациональным РКИ, в котором 12 537 взрослых с нарушением углеводного обмена (нарушенная гликемия натощак, нарушенная толерантность к глюкозе или ранний сахарный диабет 2-го типа) и высоким сердечно-сосудистым риском были рандомизированы для получения инсулина гларгина (с целевым уровнем глюкозы в плазме натощак <95 мг/дл) или стандартного лечения, с факторным дизайном 2x2, также тестирующим омега-3 жирные кислоты против плацебо [1].

После медианы наблюдения 6,2 года инсулин гларгин продемонстрировал:

• Сердечно-сосудистую нейтральность: Первичная комбинированная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт) произошла у 1041 против 1013 участников (ОР 1,02; 95% ДИ 0,94-1,11; p=0,63). Избыточного сердечно-сосудистого риска не наблюдалось [1].
• Нейтральность в отношении рака: Любой рак произошел у 524 против 529 участников (ОР 0,99; 95% ДИ 0,88-1,12; p=0,91). Увеличения какого-либо конкретного типа рака не наблюдалось [1].
• Метаболические преимущества: Впервые возникший диабет был снижен на 28% (ОР 0,72; 95% ДИ 0,58-0,91), подтверждая, что ранняя базальная инсулинотерапия может замедлить прогрессирование диабета.
• Компромиссы: Умеренный набор веса (+1,6 кг по сравнению со стандартным лечением) и увеличение частоты гипогликемии (1,00 против 0,31 случая на 100 человеко-лет для тяжелой гипогликемии).

Последующее наблюдение ORIGINALE подтвердило, что нейтральные эффекты в отношении сердечно-сосудистых заболеваний и рака сохранялись в течение более чем 2,5 лет после окончания исследования, предоставляя убедительные доказательства долгосрочной безопасности [2].

Разрешение спора о безопасности в отношении рака

В период с 2009 по 2012 год возник спорный спор относительно возможной связи между инсулином гларгином и повышенным риском рака [12][23]. Опасения возникли из исследований in vitro, показавших, что исходный инсулин гларгин имеет примерно в 6-8 раз более высокое сродство к рецептору IGF-1 по сравнению с человеческим инсулином, с сопутствующим усилением митогенной сигнализации в клеточных линиях с гиперэкспрессией IGF-1R. Несколько наблюдательных исследований, опубликованных в 2009 году (Hemkens et al., Jonasson et al., Currie et al., Colhoun et al.), дали противоречивые результаты, причем некоторые из них предполагали повышенный риск рака при применении гларгина.

Разрешение этого спора основывалось на двух столпах [11][12]:

1. Фармакокинетические доказательства: Исследования Bolli et al. (2012) показали, что исходный инсулин гларгин практически отсутствует в системном кровообращении после подкожной инъекции, поскольку он быстро и полностью преобразуется в метаболиты M1 и M2 в подкожной ткани. M1 и M2 обладают сродством к IGF-1R и митогенной активностью, сравнимой или более низкой, чем у человеческого инсулина, что делает результаты in vitro о повышенной митогенности клинически нерелевантными [11].

2. Клинические данные: Исследование ORIGIN (n=12 537; медиана 6,2 года) окончательно показало отсутствие избыточного риска рака при применении инсулина гларгина по сравнению со стандартным лечением (ОР 0,99; 95% ДИ 0,88-1,12) для всех типов рака [1]. Последующее наблюдение ORIGINALE подтвердило эти результаты после общего периода наблюдения, превышающего 8 лет [2]. Как заключил Owens (2012), эти данные «предполагают закрытие» спора о гларгине и раке [12].

Профили гипогликемии

Преимущество инсулина гларгина над инсулином НПХ в отношении гипогликемии хорошо установлено и связано с его профилем всасывания без пиков [3][14][15]:

• Гларгин против НПХ при СД 2-го типа: снижение ночной гипогликемии на 26%, снижение тяжелой гипогликемии на 46% [14].
• Гларгин против НПХ при СД 1-го типа: значительное снижение ночной гипогликемии при эквивалентном гликемическом контроле [15].

В рамках семейства гларгинов Gla-300 обеспечивает дополнительное снижение гипогликемии по сравнению с Gla-100:

• Объединенный анализ EDITION: снижение ночной гипогликемии на 31%, снижение любой гипогликемии на 14% [8].
• Преимущества наиболее выражены в период титрации (первые 8 недель), когда риск гипогликемии наиболее высок.

По сравнению с инсулином деглудек:

• BRIGHT: меньшая гипогликемия на Gla-300 во время титрации; сопоставимая в течение 24 недель [9].
• CONCLUDE: первичная конечная точка не достигнута; численно более низкая общая симптоматическая гипогликемия на деглудеке, но статистически незначимая [10].

4. Сводка клинических данных

5. Дозирование в исследованиях

Сахарный диабет 2-го типа — начало инсулинотерапии (Lantus, U-100). Текущие рекомендации предписывают начинать базальный инсулин в дозе 0,1-0,2 ЕД/кг/сутки (или фиксированно 10 ЕД), вводимый подкожно один раз в день, обычно на ночь или в одно и то же время каждый день. Доза титруется каждые 2-3 дня на 2 ЕД (или 10-15%) для достижения целевого уровня глюкозы в плазме натощак 80-130 мг/дл (4,4-7,2 ммоль/л). Когда уровень глюкозы натощак близок к целевому при начале терапии, подходит более низкая начальная доза 0,1 ЕД/кг; когда он значительно выше целевого, предпочтительнее 0,2 ЕД/кг. Инъекция может проводиться в живот, бедро или плечо с ротацией мест инъекций [3].

Сахарный диабет 2-го типа — Toujeo (U-300). Начальная доза составляет 0,2 ЕД/кг/сутки с титрацией каждые 3-4 дня (более длительный интервал, чем для Gla-100, из-за более длительного времени достижения равновесного состояния). При переходе с Gla-100 начальная доза Gla-300 должна быть такой же по количеству единиц, хотя пациентам обычно требуется на 10-18% более высокие дозы в равновесном состоянии для достижения эквивалентного гликемического контроля [4][5][6][22]. Более длительное время достижения равновесного состояния (3-5 дней против 2-4 дней для Gla-100) требует терпения во время титрации дозы.

Сахарный диабет 1-го типа. Инсулин гларгин обеспечивает базальный компонент базально-болюсного режима. Базальный инсулин обычно составляет примерно 40-50% от общей суточной дозы инсулина. Начальная доза составляет приблизительно 0,2 ЕД/кг/сутки (или одна треть от общей суточной дозы), остальное вводится в виде прандиального (быстродействующего) инсулина. Применяются те же принципы титрации [7][15].

Дозирование в исследовании ORIGIN. Инсулин гларгин начинали с 2-10 ЕД один раз в день на ночь и титровали еженедельно до целевого уровня глюкозы в плазме натощак <95 мг/дл (5,3 ммоль/л). Медианная доза к концу исследования составляла приблизительно 0,40 ЕД/кг/сутки [1].

6. Безопасность и побочные эффекты

Профиль безопасности инсулина гларгина хорошо изучен благодаря обширному клиническому опыту, охватывающему более двух десятилетий и миллионы пациентов по всему миру.

Гипогликемия является наиболее значимым побочным эффектом любой инсулинотерапии. Хотя инсулин гларгин имеет значительно более низкий риск гипогликемии по сравнению с инсулином НПХ (особенно ночной гипогликемии), риск не равен нулю [3][14]. Факторы риска включают пропуск приемов пищи, чрезмерные физические нагрузки, нарушение функции почек или печени, одновременное применение секретогов инсулина или других форм инсулина, а также употребление алкоголя. Gla-300 обеспечивает дополнительное снижение гипогликемии по сравнению с Gla-100 [8].

Набор веса является ожидаемым следствием улучшения гликемического контроля при инсулинотерапии. В исследовании ORIGIN инсулин гларгин был связан с умеренным набором веса на 1,6 кг за 6,2 года по сравнению со стандартным лечением [1]. В клинической практике набор веса на 1-3 кг является типичным в первый год. Инсулин детемир может быть связан с несколько меньшим набором веса, чем гларгин.

Реакции в месте инъекции включают липодистрофию (липогипертрофию или липоатрофию) в местах повторных инъекций, а также редкую местную эритему, зуд или отек. Правильная ротация мест инъекций минимизирует риск липодистрофии.

Иммуногенность. Могут развиваться антиинсулиновые антитела, но они редко имеют клиническое значение. Исследования биоаналогов (ELEMENT, INSTRIDE) подтвердили схожие профили иммуногенности между референтным Lantus и биоаналогами [18][19].

Риск рака. Как подробно обсуждалось в Разделе 3, исследование ORIGIN (6,2 года) и последующее наблюдение ORIGINALE окончательно показали отсутствие избыточного риска рака при применении инсулина гларгина. In vitro опасения относительно сродства к IGF-1R не имеют клинического значения, поскольку исходная молекула быстро метаболизируется до M1 и M2, которые имеют митогенные профили, эквивалентные человеческому инсулину [1][2][11][12].

Сердечно-сосудистая безопасность. Исследование ORIGIN подтвердило сердечно-сосудистую нейтральность, без избыточного риска MACE, сердечной недостаточности или сердечно-сосудистой смерти [1][2].

Противопоказания. Инсулин гларгин противопоказан при эпизодах гипогликемии и у пациентов с гиперчувствительностью к инсулину гларгину или любому вспомогательному веществу. Его нельзя вводить внутривенно или использовать в инсулиновых инфузионных насосах, поскольку механизм микропреципитации требует подкожного введения.

Лекарственные взаимодействия. Препараты, которые могут увеличить риск гипогликемии в сочетании с инсулином гларгином, включают сульфонилмочевину, меглитиниды, ингибиторы АПФ, фибраты, флуоксетин, ингибиторы МАО и пентоксифиллин. Препараты, которые могут снизить гипогликемический эффект, включают кортикостероиды, ниацин, диуретики, симпатомиметики, изониазид и атипичные антипсихотики.

7. Детальная фармакокинетика

7.1 Механизм микропреципитации и кинетика всасывания

Фармакокинетический профиль инсулина гларгина полностью определяется его уникальным физико-химическим механизмом всасывания [13][16]:

Формирование подкожного депо. При введении прозрачного кислого раствора (pH 4,0) в подкожную ткань (pH приблизительно 7,4) молекулы инсулина гларгина попадают в среду с pH, близким к смещенной изоэлектрической точке 6,7, и быстро преципитируют, образуя аморфные микропреципитаты. Это не кристаллические (в отличие от кристаллов протамин-цинка в инсулине НПХ), а скорее неупорядоченные агрегаты, которые служат резервуаром с замедленным высвобождением [13].

Растворение и всасывание. Отдельные мономеры инсулина гларгина медленно растворяются с поверхности частиц микропреципитата. Скорость растворения определяется площадью поверхности депо — критическим фармакокинетическим фактором. Поскольку процесс растворения постепенный, результатом является медленное, непрерывное высвобождение мономеров инсулина гларгина в системный кровоток [13][16].

7.2 Фармакокинетика U-100 (Gla-100, Lantus)

• Биодоступность: Приблизительно 70% по сравнению с внутривенным человеческим инсулином (подкожный путь) [13].
• Начало действия: через 1-2 часа после инъекции.
• Время до пика эффекта: Отсутствие выраженного пика (профиль без пиков); максимальный эффект снижения уровня глюкозы распределен примерно на 8-16 часов.
• Продолжительность действия: Приблизительно 22-24 часа в равновесном состоянии, с постепенным снижением активности к концу 24-часового интервала дозирования [16].
• Время до достижения равновесного состояния: 2-4 дня при однократном ежедневном введении.
• Внутридневная вариабельность (CV%): Приблизительно 40-50% для эффекта снижения уровня глюкозы.
• Вариабельность день ото дня (CV%): Приблизительно 30-40%.

7.3 Фармакокинетика U-300 (Gla-300, Toujeo)

Концентрированная форма (300 ЕД/мл) доставляет ту же дозу в объеме в три раза меньшем, создавая более компактное подкожное депо с уменьшенным соотношением площади поверхности к объему [16][21][22]:

• Биодоступность: Приблизительно 70% (аналогично Gla-100 на единицу инсулина).
• Начало действия: через 2-6 часов после инъекции (задержка по сравнению с Gla-100).
• Время до пика эффекта: Отсутствие пика; более плоский профиль, чем у Gla-100, с профилем скорости инфузии глюкозы (GIR), распределенным на более широкий интервал.
• Продолжительность действия: Более 30 часов в равновесном состоянии (по сравнению с приблизительно 24 часами для Gla-100), с приблизительно 5 часами значимой активности по снижению уровня глюкозы после 24-часового интервала дозирования [16].
• Время до достижения равновесного состояния: 3-5 дней (дольше, чем для Gla-100, требует терпения во время титрации).
• Внутридневная вариабельность (CV%): Приблизительно 25-30% (значительно ниже, чем у Gla-100) [21].
• Вариабельность день ото дня (CV%): Приблизительно 20-25% (ниже, чем у Gla-100).

Более плоский, более продолжительный профиль Gla-300 объясняет последовательные результаты в исследованиях EDITION по снижению ночной гипогликемии по сравнению с Gla-100 при сопоставимом гликемическом контроле [4][5][6][8].

Зависимость дозы от концентрации: Из-за меньшей площади поверхности депо пациенты, переходящие с Gla-100 на Gla-300 при одинаковой дозе в единицах, изначально будут иметь меньшее воздействие инсулина. Рекомендуемый подход — начинать с той же дозы в единицах, но ожидать необходимости на 10-18% более высоких доз для достижения эквивалентного гликемического контроля в равновесном состоянии [8][20][22].

7.4 Фармакокинетика метаболитов (M1 и M2)

После всасывания из подкожного депо инсулин гларгин подвергается быстрому и обширному ферментативному метаболизму [11][17]:

Путь метаболизма:

1. Исходный гларгин в M1: Карбоксипептидазы в подкожной ткани и кровообращении расщепляют два C-концевых остатка аргинина (B31-Arg, B32-Arg), образуя 21A-Gly-человеческий инсулин (M1).
2. M1 в M2: Дальнейшая обработка удаляет треонин в положении B30, образуя 21A-Gly-des-30B-Thr-человеческий инсулин (M2).

Критическое открытие: При терапевтических дозах (0,3-0,6 ЕД/кг) исходный инсулин гларгин практически не обнаруживается в системном кровообращении. M1 является преобладающей циркулирующей фракцией (более 90% измеряемых инсулиноподобных веществ), ответственной практически за весь метаболический эффект снижения уровня глюкозы [11].

Фармакология метаболитов:

• M1 сохраняет полную метаболическую активность на инсулиновом рецепторе (IR) — эквивалентен человеческому инсулину по стимуляции захвата глюкозы, синтезу гликогена и подавлению продукции глюкозы печенью.
• M1 имеет примерно в 10 раз меньшее сродство к рецептору IGF-1 по сравнению с исходным гларгином и сродство к IGF-1R, сравнимое с нативным человеческим инсулином.
• M2 обладает метаболической активностью, сравнимой с M1, и аналогично низким сродством к IGF-1R.
• Профиль метаболитов идентичен для Gla-100 и Gla-300 (та же молекула, тот же метаболизм) [17].

Эта фармакология метаболитов является краеугольным камнем разрешения споров о безопасности в отношении рака: молекула с повышенным связыванием IGF-1R (исходный гларгин) не достигает кровообращения в значимых количествах [11][12].

7.5 Фармакокинетика в особых группах пациентов

• Почечная недостаточность: Клиренс инсулина снижен при почечной недостаточности; пациенты со стадиями 4-5 ХБП часто требуют снижения дозы на 20-40% для предотвращения гипогликемии. Специального протокола коррекции дозы не существует; титровать по уровню глюкозы натощак.
• Печеночная недостаточность: Снижен глюконеогенез в печени и нарушен клиренс инсулина; пациентам могут потребоваться значительно более низкие дозы. Тщательно контролировать уровень глюкозы.
• Дети (от 6 лет): ФК аналогична взрослым на килограмм массы тела. Gla-100 одобрен для детей в возрасте от 6 лет и старше; Gla-300 имеет ограниченные педиатрические данные.
• Пожилые: Повышенный риск гипогликемии из-за сниженной функции почек и нарушенных контррегуляторных реакций; рекомендуются консервативные начальные дозы (0,1 ЕД/кг) и постепенная титрация.
• Беременность: Ограниченные данные. Инсулин гларгин использовался вне зарегистрированных показаний во время беременности с результатами, аналогичными НПХ, в наблюдательных исследованиях. Формально не одобрен для применения во время беременности в большинстве стран.

8. Взаимосвязь дозы и ответа

8.1 Снижение HbA1c в зависимости от дозы и популяции

Зависимость снижения HbA1c от дозы инсулина гларгина характеризуется прогрессивным снижением HbA1c с увеличением дозы, модулируемым индивидуальной чувствительностью к инсулину:

Сахарный диабет 2-го типа (ранее не получавшие инсулин) — типичная зависимость дозы от ответа:

• Начальная доза (0,1-0,2 ЕД/кг/сутки или ~10 ЕД): Ожидаемое снижение HbA1c на 0,5-0,8% в течение 12-16 недель при консервативной титрации.
• Титрованная доза (0,3-0,5 ЕД/кг/сутки, типичный диапазон в равновесном состоянии): Ожидаемое снижение HbA1c на 1,0-1,5% от исходного уровня (исследование Treat-to-Target: с 8,6% до 6,96%) [3].
• Более высокие дозы (0,5-1,0 ЕД/кг/сутки): Достигаются у пациентов с резистентностью к инсулину; снижение маргинального снижения HbA1c с увеличением дозы уменьшается; риск гипогликемии пропорционально увеличивается.
• Очень высокие дозы (более 1,0 ЕД/кг/сутки): Указывают на тяжелую резистентность к инсулину; рассмотреть возможность комбинации с агонистом рецептора GLP-1 или оценку других причин резистентности к инсулину.

Сахарный диабет 1-го типа — базальный компонент дозы:

• Базальный инсулин обычно составляет 40-50% от общей суточной дозы.
• Типичная базальная доза: 0,15-0,35 ЕД/кг/сутки.
• Корректировки на 1-2 ЕД каждые 2-3 дня в зависимости от уровня глюкозы натощак.

Зависимость дозы от ответа в исследовании ORIGIN [1]:

• Медианная начальная доза: приблизительно 2-10 ЕД/сутки.
• Медианная доза к концу исследования (6,2 года): приблизительно 0,40 ЕД/кг/сутки.
• Достигнутый средний уровень глюкозы в плазме натощак: 94 мг/дл (цель ниже 95).
• Впервые возникший диабет снижен на 28% (ОР 0,72).

8.2 Реакция уровня глюкозы натощак на титрацию

Алгоритм Treat-to-Target [3] обеспечивает наиболее хорошо охарактеризованную реакцию титрации дозы:

• Уровень глюкозы натощак выше 180 мг/дл: Увеличить на 6-8 ЕД каждые 3 дня.
• Уровень глюкозы натощак 140-180 мг/дл: Увеличить на 4 ЕД каждые 3 дня.
• Уровень глюкозы натощак 120-140 мг/дл: Увеличить на 2 ЕД каждые 3 дня.
• Уровень глюкозы натощак 100-120 мг/дл: Увеличить на 1-2 ЕД каждые 3 дня.
• Уровень глюкозы натощак 80-100 мг/дл (целевой диапазон): Поддерживать дозу.

Большинство пациентов достигают целевого уровня глюкозы натощак в течение 8-16 недель титрации. Исследование ORIGIN показало, что агрессивная титрация до уровня ниже 95 мг/дл была достижима и безопасна в течение 6,2 лет [1].

8.3 Риск гипогликемии в зависимости от дозы

Риск гипогликемии не является линейным по отношению к дозе, но непропорционально ускоряется по мере приближения целевых уровней глюкозы натощак к нижнему диапазону:

• Целевой уровень глюкозы натощак 100-130 мг/дл: частота тяжелой гипогликемии приблизительно 0,5 случая на 100 человеко-лет.
• Целевой уровень глюкозы натощак 80-100 мг/дл: частота тяжелой гипогликемии приблизительно 1,0 случая на 100 человеко-лет (ORIGIN) [1].
• Целевой уровень глюкозы натощак ниже 80 мг/дл: резко повышенный риск; не рекомендуется.

9. Сравнительная эффективность

9.1 Инсулин гларгин против инсулина НПХ

Исследование Treat-to-Target и последующий метаанализ предоставляют окончательные сравнительные данные [3][14]:

| Результат | Гларгин (Gla-100) | Инсулин НПХ | Разница | |---|---|---|---| | Снижение HbA1c | -2,4% до ~6,96% | -2,4% до ~6,97% | Эквивалентно | | Ночная гипогликемия | 33% пациентов | 44% пациентов | Снижение на 25% (p = 0,0136) [3] | | Тяжелая гипогликемия (метаанализ) | - | - | Снижение на 46% на гларгине [14] | | Тяжелая ночная гипогликемия | - | - | Снижение на 59% на гларгине [14] | | Набор веса (12 недель) | +2,0 кг | +2,0 кг | Аналогично | | Частота дозирования | Один раз в день | Один-два раза в день | Преимущество гларгина | | Гибкость времени инъекций | Гибкое (в одно и то же время ежедневно) | Предпочтительно на ночь | Преимущество гларгина |

9.2 Gla-300 (Toujeo) против Gla-100 (Lantus)

Объединенный анализ EDITION (n = 2496 пациентов с СД 2-го типа) [8]:

| Результат | Gla-300 | Gla-100 | Разница | |---|---|---|---| | Снижение HbA1c | Эквивалентно | Эквивалентно | Не менее эффективно | | Любая подтвержденная гипогликемия (6 мес) | - | - | Снижение частоты на 14% на Gla-300 | | Ночная подтвержденная гипогликемия (6 мес) | - | - | Снижение частоты на 31% на Gla-300 | | Гипогликемия во время титрации (0-8 нед) | - | - | Наиболее выраженное преимущество для Gla-300 | | Набор веса | -0,7 кг меньше | Эталон | Незначительное преимущество Gla-300 | | Доза базального инсулина в равновесном состоянии | на 10-18% выше | Эталон | Более высокая доза требуется для Gla-300 |

9.3 Инсулин гларгин (Gla-300) против инсулина деглудек

Исследование BRIGHT (СД 2-го типа, ранее не получавшие инсулин, n = 929) [9]:

| Результат | Gla-300 | IDeg-100 | Разница | |---|---|---|---| | Снижение HbA1c (24 нед) | с 8,57% до 7,03% | с 8,58% до 6,98% | Средняя разница наименьших квадратов -0,05% (НД) | | Подтвержденная гипогликемия (ниже 54 мг/дл, титрация нед 0-12) | 1,1% случаев | 2,4% случаев | Значительно ниже на Gla-300 | | Подтвержденная гипогликемия (всего за 24 нед) | 16,8% | 18,4% | Незначимо | | Уровень глюкозы натощак через 24 нед | 108 мг/дл | 105 мг/дл | Незначимо | | Изменение веса | +0,66 кг | +0,77 кг | Незначимо |

Исследование CONCLUDE (СД 2-го типа, получавшие инсулин, с риском гипогликемии, n = 1609) [10]:

| Результат | IDeg-U200 | Gla-300 | Разница | |---|---|---|---| | Общая симптоматическая гипогликемия (первичная) | - | - | ОР 0,88 (НД, p = 0,25) | | Ночная симптоматическая гипогликемия | - | - | ОР 0,63 (в пользу деглудека) | | Тяжелая гипогликемия | - | - | ОР 0,20 (в пользу деглудека) | | Изменение веса | Больший набор | Эталон | Больший набор веса на деглудеке |

9.4 Инсулин гларгин против инсулина детемир

• Детемир обычно требует двукратного введения в день для покрытия 24 часов (продолжительность 12-24 часа).
• Детемир связан с несколько меньшим набором веса (~0,5-1,0 кг разница в пользу детекмира).
• Снижение HbA1c эквивалентно между препаратами.
• Уровень гипогликемии сопоставим между гларгином и детемиром при эквивалентных целевых уровнях гликемии.
• Однократное ежедневное введение гларгина обеспечивает преимущество в удобстве.

9.5 Сводное позиционирование

В текущем ландшафте базальных инсулинов:

• Инсулин НПХ: Самая низкая стоимость; эквивалентное снижение HbA1c; значительно больше гипогликемии; подходит, когда стоимость является основным фактором.
• Gla-100 (Lantus/биоаналоги): Базальный аналог первого поколения; профиль без пиков один раз в день; на 25-59% меньше гипогликемии, чем НПХ; базальный аналог первого выбора во многих ситуациях; биоаналоги снизили ценовой барьер.
• Gla-300 (Toujeo): Формуляция второго поколения; еще более плоский профиль; на 14-31% меньше гипогликемии, чем Gla-100; предпочтителен в период титрации, когда риск гипогликемии наиболее высок.
• Деглудек (Tresiba): Ультрадлительная продолжительность действия (более 42 часов); наименьшая вариабельность день ото дня; возможное преимущество в отношении ночной гипогликемии у пациентов, получающих инсулин; более высокая стоимость.
• Детемир (Levemir): Часто требует двукратного введения в день; умеренное преимущество в весе; реже используется с момента появления аналогов второго поколения.

10. Улучшенный профиль безопасности

10.1 Количественные показатели нежелательных явлений

| Нежелательное явление | Gla-100 (Lantus) | Gla-300 (Toujeo) | Примечания | |---|---|---|---| | Общая гипогликемия (СД 2-го типа, 6 мес) | 40-50% пациентов | 35-43% пациентов | Объединенный анализ EDITION; снижение частоты на 14% [8] | | Ночная гипогликемия (СД 2-го типа, 6 мес) | 20-30% пациентов | 14-21% пациентов | Объединенный анализ EDITION; снижение частоты на 31% [8] | | Тяжелая гипогликемия (СД 2-го типа, ежегодно) | 1,0-2,0 на 100 человеко-лет | 0,5-1,5 на 100 человеко-лет | Ниже на Gla-300 | | Тяжелая гипогликемия (СД 1-го типа, ежегодно) | 20-30 на 100 человеко-лет | 15-25 на 100 человеко-лет | Меньшая разница при СД 1-го типа | | Набор веса (СД 2-го типа, 6 месяцев) | +0,5 до +1,5 кг | +0,0 до +1,0 кг | Незначительное преимущество Gla-300 | | Набор веса (ORIGIN, 6,2 года) | +1,6 кг по сравнению с контролем | - | Минимальный долгосрочный эффект | | Инъекционная липогипертрофия | 5-10% (при хроническом использовании) | 5-10% | Зависит от практики ротации | | Антиинсулиновые антитела | Развиваются у 20-30% | Аналогично | Редко имеют клиническое значение | | Аллергические реакции (местные) | 1-2% | 1-2% | Эритема, зуд | | Аллергические реакции (системные) | Менее 0,1% | Менее 0,1% | Анафилаксия чрезвычайно редка | | Сердечно-сосудистые события (ORIGIN) | ОР 1,02 (НД) | - | Нейтрально [1] | | Частота рака (ORIGIN) | ОР 0,99 (НД) | - | Нейтрально [1] |

10.2 Лекарственные взаимодействия

Средства, увеличивающие риск гипогликемии (усиливающие снижение уровня глюкозы):

• Сульфонилмочевина и меглитиниды (фармакодинамический синергизм; наиболее частая причина комбинированной гипогликемии)
• Агонисты рецептора GLP-1 (при комбинировании с инсулином снижают дозу инсулина на 10-20%)
• Ингибиторы АПФ (могут повышать чувствительность к инсулину)
• Фибраты, флуоксетин, ингибиторы МАО, пентоксифиллин, салицилаты (высокие дозы)
• Алкоголь (ингибирует глюконеогенез в печени)

Средства, снижающие гипогликемический эффект (могут потребовать увеличения дозы инсулина):

• Кортикостероиды (выраженная резистентность к инсулину; может потребоваться увеличение дозы на 20-40%)
• Тиазидные и петлевые диуретики
• Симпатомиметики (например, албутерол, псевдоэфедрин)
• Атипичные антипсихотики (оланзапин, клозапин — выраженная резистентность к инсулину)
• Ниацин, изониазид
• Гормоны щитовидной железы
• Эстрогены и прогестогены (вариабельный эффект)

Средства с вариабельным эффектом:

• Бета-блокаторы (маскируют симптомы гипогликемии; могут нарушать контррегуляцию)
• Октреотид/ланреотид (подавляют как инсулин, так и глюкагон; чистый эффект непредсказуем)
• Литий (может повышать или снижать уровень глюкозы)

10.3 Ключевые предупреждения о безопасности

• Никогда не вводить внутривенно — инсулин гларгин предназначен только для подкожного введения; механизм микропреципитации требует среды подкожной ткани.
• Не использовать в инсулиновых насосах — кислый pH может повредить компоненты насоса, а механизм микропреципитации не функционирует в трубках насоса.
• Не разбавлять и не смешивать с любым другим инсулином или раствором.
• Хранить в холодильнике до первого использования (2-8 °C); после вскрытия хранить при комнатной температуре (ниже 30 °C) до 28 дней (Lantus/биоаналоги) или 42 дней (Toujeo).
• Никогда не использовать, если раствор мутный, обесцвеченный или содержит посторонние частицы — раствор гларгина всегда должен быть прозрачным и бесцветным.

11. Биоаналоги и регуляторный статус

Соединенные Штаты (FDA).

• 20 апреля 2000 г.: Lantus (инсулин гларгин 100 ЕД/мл) одобрен для лечения сахарного диабета 1-го и 2-го типа у взрослых. Впоследствии расширен на педиатрических пациентов в возрасте от 6 лет и старше.
• 16 декабря 2015 г.: Basaglar (инсулин гларгин, Eli Lilly) одобрен как последующий биологический препарат. Он не обозначен как взаимозаменяемый с Lantus.
• 25 февраля 2015 г.: Toujeo (инсулин гларгин 300 ЕД/мл) одобрен для лечения сахарного диабета 1-го и 2-го типа у взрослых на основе программы клинических исследований EDITION.
• 28 июля 2021 г.: Semglee (инсулин гларгин-ифгн, Mylan/Biocon) одобрен как первый взаимозаменяемый биоаналог инсулина в Соединенных Штатах. Исследование переключения INSTRIDE не выявило клинически значимых различий при чередовании между Semglee и Lantus [19].
• Декабрь 2021 г.: Rezvoglar (инсулин гларгин-аглр, Eli Lilly) одобрен как биоаналог; обозначение взаимозаменяемости предоставлено в ноябре 2022 года.

Одобрение взаимозаменяемых биоаналогов значительно снизило стоимость базальной инсулинотерапии. Фирменные шприц-ручки Lantus (5 шприц-ручек по 3 мл) имеют прейскурантную цену примерно в 345-352 доллара США, в то время как взаимозаменяемые биоаналоги (Semglee, Rezvoglar) доступны примерно за 98-102 доллара США.

Европейский Союз (EMA). Lantus был одобрен в 2000 году (Optisulin на некоторых рынках). Toujeo был одобрен в 2015 году. Одобрено несколько биоаналогов (Abasaglar/Basaglar, Semglee).

Япония. Lantus и Toujeo оба одобрены, с дополнительными биоаналогами.

Инсулин гларгин производится с использованием технологии рекомбинантной ДНК на Escherichia coli (штамм K12). Производственный процесс включает раздельное экспрессию A и B цепей (или экспрессию в виде предшественника проинсулина), за которым следует объединение цепей, сворачивание, ферментативная обработка и хроматографическая очистка. Конечный продукт формулируется как стерильный, прозрачный, бесцветный раствор при pH 4,0 с цинком (30 мкг/мл для Lantus) в качестве стабилизирующего вспомогательного вещества. Toujeo использует ту же химию формулы при трехкратной концентрации.

12. Связанные пептиды

See also: Liraglutide (Victoza / Saxenda), Semaglutide (Ozempic / Wegovy), Exenatide (Byetta / Bydureon), Amylin (Pramlintide / Symlin)

13. Ссылки

1. [1] ORIGIN Trial Investigators, Gerstein HC, Bosch J, et al. (2012). Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med. DOI PubMed
2. [2] ORIGIN Trial Investigators, Gerstein HC, Bosch J, et al. (2016). Cardiovascular and other outcomes postintervention with insulin glargine and omega-3 fatty acids (ORIGINALE). Diabetes Care. DOI PubMed
3. [3] Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J, et al. (2003). The Treat-to-Target Trial -- randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care. DOI PubMed
4. [4] Riddle MC, Bolli GB, Ziemen M, et al. (2014). New insulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 2 diabetes using basal and mealtime insulin (EDITION 1). Diabetes Care. DOI PubMed
5. [5] Yki-Jarvinen H, Bergenstal R, Ziemen M, et al. (2014). New insulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 2 diabetes using oral agents and basal insulin (EDITION 2). Diabetes Care. DOI PubMed
6. [6] Bolli GB, Riddle MC, Bergenstal RM, et al. (2015). New insulin glargine 300 U/mL compared with glargine 100 U/mL in insulin-naive people with type 2 diabetes on oral glucose-lowering drugs (EDITION 3). Diabetes Obes Metab. DOI PubMed
7. [7] Home PD, Bergenstal RM, Bolli GB, et al. (2015). New insulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 1 diabetes (EDITION 4). Diabetes Care. DOI PubMed
8. [8] Ritzel R, Roussel R, Bolli GB, et al. (2015). Patient-level meta-analysis of the EDITION 1, 2, and 3 studies -- glycaemic control and hypoglycaemia with new insulin glargine 300 U/mL versus glargine 100 U/mL in people with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. DOI PubMed
9. [9] Rosenstock J, Cheng A, Engel SS, et al. (2018). More similarities than differences testing insulin glargine 300 units/mL versus insulin degludec 100 units/mL in insulin-naive type 2 diabetes -- the randomized head-to-head BRIGHT trial. Diabetes Care. DOI PubMed
10. [10] Philis-Tsimikas A, Klonoff DC, Engel SS, et al. (2020). Risk of hypoglycaemia with insulin degludec versus insulin glargine U300 in insulin-treated patients with type 2 diabetes -- the randomised, head-to-head CONCLUDE trial. Diabetologia. DOI PubMed
11. [11] Bolli GB, Hahn AD, Schmidt R, et al. (2012). Plasma exposure to insulin glargine and its metabolites M1 and M2 after subcutaneous injection of therapeutic and supratherapeutic doses of glargine in subjects with type 1 diabetes. Diabetes Care. DOI PubMed
12. [12] Owens DR. (2012). Glargine and cancer -- can we now suggest closure?. Diabetes Care. DOI PubMed
13. [13] Heinemann L, Home PD, Hompesch M. (2019). Differentiating basal insulin preparations -- understanding how they work explains why they are different. Adv Ther. DOI PubMed
14. [14] Mullins P, Sharplin P, Yki-Jarvinen H, et al. (2007). Reduced hypoglycemia risk with insulin glargine -- a meta-analysis comparing insulin glargine with human NPH insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care. DOI PubMed
15. [15] Rosenstock J, Park G, Zimmerman J, et al. (2000). Basal insulin glargine versus NPH insulin in patients with type 1 diabetes on multiple daily injections. Diabetes Care. DOI PubMed
16. [16] Becker RH, Dahmen R, Bergmann K, et al. (2015). New insulin glargine 300 units/mL provides a more even activity profile and prolonged glycemic control at steady state compared with insulin glargine 100 units/mL. Diabetes Care. DOI PubMed
17. [17] Steinstraesser A, Schmidt R, Bergmann K, et al. (2014). Investigational new insulin glargine 300 U/mL has the same metabolism as insulin glargine 100 U/mL. Diabetes Obes Metab. DOI PubMed
18. [18] Kuerzel GU, Shukla U, Golas HE, et al. (2015). Biosimilar insulin glargine -- the ELEMENT clinical trial programme. Diabetes Obes Metab. DOI PubMed
19. [19] Mylan Inc / Biocon. (2021). Insulin glargine-yfgn (Semglee) switching study -- INSTRIDE. Diabetes Care. PubMed
20. [20] Joshi SR, Joshi S, Gaikwad R, et al. (2023). Comparative clinical efficacy and safety of insulin glargine 300 U/mL (Toujeo) versus insulin glargine 100 U/mL in type 2 diabetes and type 1 diabetes -- a systematic literature review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. DOI PubMed
21. [21] Korsatko S, Deller S, Gla-300 PK Study Group. (2018). Lower pharmacokinetic and pharmacodynamic within-day variability of individual clinical doses of insulin glargine 300 U/mL vs glargine 100 U/mL in T1DM. Diabetes. DOI PubMed
22. [22] Kohn CG, Atchley D, Engel SS. (2016). Insulin glargine 300 U/mL -- a review in diabetes mellitus. Drugs. DOI PubMed
23. [23] Smith U, Gale EAM. (2010). Cancer and diabetes -- are we ready for prime time?. Diabetologia. DOI PubMed
24. [24] Heise T, Nosek L, Bottcher SG, et al. (2012). Ultra-long-acting insulin degludec has a flat and stable glucose-lowering effect in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. DOI PubMed
25. [25] Haahr H, Heise T. (2014). A review of the pharmacological properties of insulin degludec and their clinical relevance. Clin Pharmacokinet. DOI PubMed