Insulin Glargine (Lantus / Basaglar / Toujeo)

1. 概述

甘精胰岛素是一种长效基础胰岛素类似物，由Hoechst（现为赛诺菲）开发，并通过重组DNA技术在大肠杆菌中生产。它旨在提供一种持续、无峰值的胰岛素供应，与早期中效制剂（如中性鱼精蛋白Hagedorn（NPH）胰岛素）相比，更能模拟生理性基础胰岛素分泌[3][13]。甘精胰岛素于2000年4月20日首次获得FDA批准，商品名为Lantus（甘精胰岛素100 U/mL，代号Gla-100），此后成为全球处方最广泛的基础胰岛素之一，用于治疗1型和2型糖尿病。

该分子是一种含有53个氨基酸的、两条链的肽（A链：21个氨基酸；B链：32个氨基酸），分子式为C267H404N72O78S6，分子量约为6063 Da[11][13]。它与天然人胰岛素的不同之处在于两个关键修饰：（1）在A链21位将天冬酰胺替换为甘氨酸（21A-Gly），这稳定了分子在酸性pH下抵抗酸催化的脱酰胺化和聚集；（2）在B链的C端31位和32位添加了两个精氨酸残基（30Ba-Arg，30Bb-Arg）。这些修饰共同将等电点从约5.4（人胰岛素）转移到6.7，使得该分子在生理pH（~7.4）下溶解度降低，同时保持在酸性制剂缓冲液（pH 4.0）中的溶解度[11][13][16]。

一种浓缩制剂甘精胰岛素300 U/mL（Gla-300，商品名为Toujeo）于2015年2月25日获得FDA批准。通过以三倍的浓度递送相同的分子，皮下储存体积减少了三分之二，从而减小了表面积，减缓了溶解速度，并产生了更平坦、更持久的药代动力学/药效动力学曲线，持续时间超过24小时[16][17][22]。已批准多种生物类似药：Basaglar（甘精胰岛素，礼来，2015年）、Semglee（甘精胰岛素-yfgn，Mylan/Biocon，2021年——首个可互换的生物类似胰岛素）和Rezvoglar（甘精胰岛素-aglr，礼来，2021年）[18][19]。

分子量

~6063 Da

分子式

C267H404N72O78S6

结构

53个氨基酸（A链21个，B链32个）；两条链通过二硫键连接的多肽

关键修饰

21A-Gly取代；B链C端添加30Ba-Arg和30Bb-Arg

等电点

pH ~6.7（人胰岛素为5.4）

作用持续时间

~24 h (U-100); >30 h (U-300)

达到稳态所需时间

2-4天（U-100）；3-5天（U-300）

生物利用度

~70%（皮下）

给药途径

皮下注射（已批准）

FDA状态（Lantus）

2000年4月20日批准（1型和2型糖尿病）

FDA状态（Toujeo）

2015年2月25日批准（1型和2型糖尿病）

FDA状态（生物类似药）

Basaglar (2015年)；Semglee (2021年，首个可互换生物类似药)；Rezvoglar (2021年)

2. 作用机制

微沉淀形成和缓慢吸收

甘精胰岛素独特的药代动力学特征完全取决于其皮下注射后的理化行为[13][16]。商业制剂是一种pH为4.0的澄清酸性溶液，甘精胰岛素分子在该溶液中完全溶解。注射到皮下组织后，由于皮下组织pH约为7.4，该分子会遇到接近其转移等电点6.7的pH环境。在此近中性pH下，甘精胰岛素迅速变得不溶，并在皮下注射部位形成无定形微沉淀[13]。

这些微沉淀充当了持续释放的储库。单个甘精胰岛素单体从沉淀颗粒表面缓慢溶解，并被吸收到周围的毛细血管网络中。溶解速率受储存部位表面积的控制——这是药代动力学的一个关键决定因素。由于溶解过程是渐进且相对恒定的，因此结果是甘精胰岛素单体在约24小时内（对于Gla-100）缓慢、持续地释放到全身循环中，没有明显的峰值，这与在4-6小时有明显峰值的NPH胰岛素形成鲜明对比[13][14][16]。

U-100 vs U-300：表面积原理

对于Gla-300（Toujeo），相同的甘精胰岛素分子以三倍的浓度（300 U/mL vs 100 U/mL）配制。当注射相同单位数的胰岛素时，递送的体积仅为Gla-100的三分之一。这种较小的注射体积会产生一个更紧凑的皮下储存部位，其表面积相对于其中所含胰岛素的量而言减小了[16][21][22]。表面积与体积比的降低导致微沉淀中单体的溶解速度进一步减慢，从而产生：

• 更平坦、更延长的药代动力学曲线（稳态时持续时间>30小时）
• 日内药代动力学和药效动力学变异性降低
• 血糖降低效果的日间重现性更好
• 更稳定的血糖控制，降低低血糖风险，特别是夜间低血糖[4][5][6][8][21]

甘精胰岛素及其代谢产物的代谢活性

从皮下储存部位吸收后，甘精胰岛素在皮下组织和循环中会迅速且广泛地被酶裂解[11][17]。B链31位和32位的碱性精氨酸对被羧肽酶裂解，产生主要的活性代谢产物21A-Gly-人胰岛素（代号M1）。进一步处理会去除B链30位的苏氨酸，形成次级代谢产物21A-Gly-脱30B-Thr-人胰岛素（M2）[11][17]。

关键在于，在治疗剂量下，母体甘精胰岛素在全身循环中几乎不存在——M1是主要的循环成分，负责绝大多数的代谢降糖作用[11]。M1和M2都保留了与人胰岛素相当的完全代谢活性（结合胰岛素受体，刺激葡萄糖摄取，抑制肝脏葡萄糖生成，并抑制脂肪分解），同时与母体甘精胰岛素相比，对胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）的亲和力显著降低，有丝分裂原性效力也相应降低[11][12]。这种代谢特征是解决癌症安全性争论（见第3节）的关键。

胰岛素受体信号传导

与天然人胰岛素一样，甘精胰岛素的活性代谢产物会结合到靶组织（主要是骨骼肌、脂肪组织和肝脏）上的胰岛素受体（IR）。受体结合激活胰岛素受体酪氨酸激酶，导致自身磷酸化并招募胰岛素受体底物（IRS）蛋白，后者激活两个主要的下游通路：PI3K/Akt通路（介导葡萄糖转运蛋白GLUT4易位、糖原合成和糖异生抑制）和Ras/MAPK通路（介导细胞生长和分化）。代谢效应——外周葡萄糖摄取增加、肝脏葡萄糖生成抑制、脂肪分解抑制和蛋白质合成刺激——与天然人胰岛素相当[13]。

3. 研究应用

2型糖尿病的血糖控制（强有力证据——FDA批准）

甘精胰岛素被批准用于1型和2型糖尿病成人和儿童（6岁及以上）的基础胰岛素治疗。其优于NPH胰岛素的基础证据来自Treat-to-Target试验（n=756），该试验表明，睡前甘精胰岛素联合口服药物治疗，在HbA1c降低方面与NPH胰岛素相当（均达到约6.96%），但夜间低血糖发生率降低25%（33% vs 44%；p=0.0136）。甘精胰岛素组中，HbA1c <7%且无记录的夜间低血糖的患者比例更高（33.2% vs 26.7%；p<0.05）[3]。

Mullins等人的一项综合性荟萃分析证实了其在多项RCT中的优势：与NPH胰岛素相比，甘精胰岛素可将总体症状性低血糖风险降低11%（p=0.0006），夜间低血糖风险降低26%（p<0.0001），严重低血糖风险降低46%，严重夜间低血糖风险降低59%，同时实现等效的血糖控制[14]。早期在1型糖尿病中的研究也显示，睡前甘精胰岛素与NPH相比，夜间低血糖发生率较低[15]。

EDITION项目：Toujeo（U-300） vs Lantus（U-100）（强有力证据——FDA批准）

EDITION临床试验项目包括四项关键的3期研究（EDITION 1-4），招募了3500多名成人，比较了Gla-300与Gla-100在不同糖尿病人群中的疗效[4][5][6][7]。

EDITION 1（n=807，接受基础-餐时胰岛素治疗的T2D患者）显示，Gla-300的HbA1c降低效果相当，但夜间确诊低血糖风险降低21%（RR 0.79；p=0.0045）[4]。EDITION 2（n=811，接受基础胰岛素联合口服药物治疗的T2D患者）显示，Gla-300的血糖控制效果相当，但夜间和任何时间的低血糖事件显著减少，体重增加也较少[5]。EDITION 3（n=878，初次接受胰岛素治疗的T2D患者）证实了Gla-300在HbA1c降低方面不劣于Gla-100，且确诊低血糖发生率较低，尤其是在滴定治疗的关键前8周[6]。EDITION 4（n=549，T1D患者）显示，在最初8周的滴定期间，Gla-300的HbA1c降低效果相当，但夜间低血糖发生率显著降低[7]。

对EDITION 1、2和3（n=2,496）的患者个体汇总分析证实，在6个月内，Gla-300在实现等效血糖控制的同时，任何时间的确认低血糖发生率降低14%，夜间确认低血糖发生率降低31%[8]。一项系统评价和荟萃分析证实了这些益处，并指出从Gla-100换用Gla-300的患者通常需要增加10-18%的基础胰岛素剂量才能达到等效的血糖控制，这是由于药代动力学特征不同[20]。

与第二代基础胰岛素的头对头比较

BRIGHT试验（n=929）是首个前瞻性、头对头、随机试验，比较了Gla-300与胰岛素地特仑100 U/mL（IDeg-100）在初次接受胰岛素治疗的T2D成人中的疗效[9]。在24周内，两种胰岛素的HbA1c均从约8.6%相似地降低至7.0%（LS均值差-0.05%；95% CI -0.15至0.05），证明了Gla-300相对于IDeg-100的不劣性。重要的是，在积极滴定期间（第0-12周），Gla-300组的确诊低血糖（低于70 mg/dL和低于54 mg/dL阈值）的发生率和比率显著低于IDeg-100组[9]。在整个24周期间，两组的低血糖发生率相当。

CONCLUDE试验（n=1,609）比较了胰岛素地特仑U200与Gla-300在有高低血糖风险的已接受胰岛素治疗的T2D患者中的疗效[10]。主要终点——维持期症状性低血糖的总发生率——在地特仑组与Gla-300组之间无显著差异（RR 0.88；95% CI 0.73-1.06；p=NS）。然而，次要终点显示，地特仑组的夜间症状性低血糖（RR 0.63；95% CI 0.48-0.84）和严重低血糖（RR 0.20；95% CI 0.07-0.57）发生率较低，但地特仑组的体重增加也较多[10]。鉴于该试验的开放标签性质以及选择高低血糖风险患者的偏倚，其设计和普适性受到争议。

与第一代基础胰岛素类似物的比较

甘精胰岛素、胰岛素地特仑（Levemir）和胰岛素地特仑（Tresiba）代表了延长基础胰岛素作用的三种不同方法[13]：

• 甘精胰岛素（Gla-100/Gla-300）： 在皮下储存部位于生理pH下形成微沉淀；持续时间约24小时（Gla-100）至>30小时（Gla-300）
• 胰岛素地特仑： 连接在LysB29位的C-14肉豆蔻酸脂肪链使其能够在皮下空间和循环中可逆地与白蛋白结合，延长其作用时间至12-24小时。通常需要每日两次给药。与甘精胰岛素相比，体重增加较少。
• 胰岛素地特仑： 在注射部位形成可溶性多六聚体链，缓慢解离成单体。超长作用时间>42小时，具有极平坦的曲线和最低的日间变异性[24][25]

系统评价证实，这些药物在HbA1c降低方面没有临床意义上的差异，尽管地特仑和Gla-300（第二代类似物）与Gla-100和地特仑相比，提供了更平坦的曲线、更低的日内变异性和更低的低血糖风险[13][20]。

心血管和癌症安全性：ORIGIN试验

ORIGIN试验（Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention）是一项具有里程碑意义的多国RCT，随机分配了12,537名患有糖代谢异常（空腹血糖受损、葡萄糖耐量受损或早期2型糖尿病）且心血管风险高的成人接受甘精胰岛素（目标空腹血浆葡萄糖<95 mg/dL）或标准治疗，并采用2x2析因设计同时测试ω-3脂肪酸与安慰剂[1]。

在中位随访6.2年后，甘精胰岛素显示：

• 心血管中性： 主要复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性中风）发生在1,041 vs 1,013名参与者中（HR 1.02；95% CI 0.94-1.11；p=0.63）。未观察到过多的心血管风险[1]。
• 癌症中性： 任何癌症发生在524 vs 529名参与者中（HR 0.99；95% CI 0.88-1.12；p=0.91）。未观察到任何特定癌症类型的增加[1]。
• 代谢益处： 新发糖尿病减少了28%（HR 0.72；95% CI 0.58-0.91），证实早期基础胰岛素治疗可以延缓糖尿病进展。
• 权衡： 与标准治疗相比，体重增加略有增加（+1.6 kg），低血糖发生率增加（严重低血糖为1.00 vs 0.31事件/100人年）。

ORIGINALE试验的试验后随访证实，在超过2.5年的试验后观察期间，心血管和癌症的中性效应得以持续，提供了可靠的长期安全性证据[2]。

癌症安全性争论的解决

在2009年至2012年间，关于甘精胰岛素与癌症风险增加之间潜在关联的争议引起了广泛关注[12][23]。担忧源于体外研究表明，母体甘精胰岛素对IGF-1受体的亲和力约为人胰岛素的6-8倍，并伴有在过表达IGF-1R的细胞系中增殖信号的增强。2009年发表的几项观察性研究（Hemkens等人、Jonasson等人、Currie等人、Colhoun等人）结果不一，其中一些研究表明甘精胰岛素会增加癌症风险。

这场争论的解决基于两个关键点[11][12]：

1. 药代动力学证据： Bolli等人（2012年）的研究表明，皮下注射后，母体甘精胰岛素在全身循环中几乎不存在，因为它在皮下组织中迅速且完全地转化为代谢产物M1和M2。M1和M2对IGF-1R的亲和力和有丝分裂原性效力与人胰岛素相当或更低，使得体外研究中增殖性增强的发现临床上不相关[11]。

2. 临床试验证据： ORIGIN试验（n=12,537；中位随访6.2年）明确显示，与标准治疗相比，甘精胰岛素在所有癌症类型中均未增加癌症风险（HR 0.99；95% CI 0.88-1.12）[1]。ORIGINALE延长随访研究证实了这些发现，总观察期超过8年[2]。正如Owens（2012年）所总结的，这些数据“暗示”甘精胰岛素-癌症争论已“尘埃落定”[12]。

低血糖特征

甘精胰岛素相对于NPH胰岛素在低血糖方面的优势已得到充分证实，这归因于其无峰值的吸收特征[3][14][15]：

• T2D患者中甘精胰岛素 vs NPH：夜间低血糖减少26%，严重低血糖减少46%[14]。
• T1D患者中甘精胰岛素 vs NPH：在血糖控制相当的情况下，夜间低血糖显著减少[15]。

在甘精胰岛素家族内部，Gla-300相对于Gla-100提供了额外的低血糖减少效果：

• EDITION汇总分析：夜间低血糖减少31%，任何时间低血糖减少14%[8]。
• 益处在滴定期间（前8周）最为显著，此时低血糖风险最高。

与胰岛素地特仑相比：

• BRIGHT试验：滴定期间Gla-300的低血糖发生率较低；24周时相当[9]。
• CONCLUDE试验：主要终点未达到；地特仑组的总体症状性低血糖数值上较低，但无统计学意义[10]。

4. 临床证据总结

5. 研究中的剂量

2型糖尿病——胰岛素起始治疗（Lantus，U-100）。 当前指南建议起始基础胰岛素剂量为0.1-0.2单位/kg/天（或固定10单位），皮下注射，每日一次，通常在睡前或每天固定时间。剂量每2-3天调整2单位（或10-15%），以达到80-130 mg/dL（4.4-7.2 mmol/L）的空腹血浆葡萄糖目标。当起始时的空腹血糖接近目标时，使用较低的起始剂量0.1单位/kg是合适的；当远高于目标时，优选0.2单位/kg。注射部位可选择腹部、大腿或上臂，并轮换注射部位[3]。

2型糖尿病——Toujeo（U-300）。 起始剂量为0.2单位/kg/天，每3-4天滴定一次（由于达到稳态时间延长，滴定间隔比Gla-100长）。从Gla-100换用时，初始Gla-300剂量应与原剂量相同，但患者通常需要增加10-18%的剂量才能达到等效的血糖控制[4][5][6][22]。达到稳态所需时间更长（Gla-100为2-4天，Gla-300为3-5天），在剂量滴定期间需要耐心。

1型糖尿病。 甘精胰岛素提供基础-餐时方案的基础部分。基础胰岛素通常占每日总胰岛素剂量的约40-50%。起始剂量约为0.2单位/kg/天（或总日剂量的三分之一），其余部分作为餐时（速效）胰岛素。滴定原则相同[7][15]。

ORIGIN试验剂量。 甘精胰岛素起始剂量为每日一次，睡前2-10单位，每周滴定至空腹血浆葡萄糖目标<95 mg/dL（5.3 mmol/L）。研究结束时的中位剂量约为0.40单位/kg/天[1]。

6. 安全性和副作用

甘精胰岛素的安全性特征已通过二十多年的广泛临床经验和全球数百万患者的使用得到了充分的阐述。

低血糖是任何胰岛素治疗最显著的不良反应。虽然甘精胰岛素的低血糖风险明显低于NPH胰岛素（特别是夜间低血糖），但风险并非为零[3][14]。风险因素包括漏餐、过度运动、肾脏或肝脏功能受损、同时使用胰岛素促分泌剂或其他胰岛素制剂以及饮酒。Gla-300相对于Gla-100提供了额外的低血糖减少效果[8]。

体重增加是胰岛素治疗改善血糖控制的预期后果。在ORIGIN试验中，与标准治疗相比，甘精胰岛素在6.2年内与体重增加1.6公斤相关[1]。在临床实践中，第一年通常体重增加1-3公斤。胰岛素地特仑可能比甘精胰岛素的体重增加略少。

注射部位反应包括在反复使用的注射部位出现脂肪营养不良（脂肪增生或脂肪萎缩），以及偶尔的局部红斑、瘙痒或肿胀。正确轮换注射部位可最大限度地降低脂肪营养不良的风险。

免疫原性。 可能出现抗胰岛素抗体，但很少具有临床意义。生物类似药研究（ELEMENT、INSTRIDE）已证实了参考Lantus与生物类似药产品之间相似的免疫原性特征[18][19]。

癌症风险。 如第3节所述，ORIGIN试验（6.2年）和ORIGINALE随访明确显示，甘精胰岛素与癌症风险增加无关。关于IGF-1R亲和力的体外担忧在临床上不相关，因为母体分子迅速代谢为M1和M2，它们具有与人胰岛素相当的有丝分裂原性特征[1][2][11][12]。

心血管安全性。 ORIGIN试验证实了心血管中性，MACE、心力衰竭或心血管死亡的风险无增加[1][2]。

禁忌症。 甘精胰岛素在发生低血糖时以及对甘精胰岛素或任何赋形剂过敏的患者禁用。不应静脉注射或在胰岛素输注泵中使用，因为微沉淀机制需要皮下给药。

药物相互作用。 与甘精胰岛素联合使用可能增加低血糖风险的药物包括磺酰脲类、格列奈类、ACE抑制剂、贝特类、氟西汀、MAO抑制剂和己酮可可碱。可能降低降糖效果的药物包括皮质类固醇、烟酸、利尿剂、拟交感神经药、异烟肼和非典型抗精神病药。

7. 详细药代动力学

7.1 微沉淀机制和吸收动力学

甘精胰岛素的药代动力学特征完全由其独特的理化吸收机制决定[13][16]：

皮下储存部位形成。 注射澄清的酸性溶液（pH 4.0）到皮下组织（pH约7.4）后，甘精胰岛素分子会遇到接近转移等电点6.7的pH环境，并迅速沉淀形成无定形微沉淀。这些不是结晶体（与NPH胰岛素的鱼精蛋白锌结晶不同），而是无序的聚集体，充当了持续释放的储库[13]。

溶解和吸收。 单个甘精胰岛素单体从微沉淀颗粒表面缓慢溶解。溶解速率受储存部位表面积的控制——这是药代动力学的一个关键决定因素。由于溶解过程是渐进的，结果是甘精胰岛素单体缓慢、持续地释放到全身循环中[13][16]。

7.2 U-100（Gla-100，Lantus）药代动力学

• 生物利用度： 约70%（相对于静脉注射人胰岛素，皮下途径）[13]。
• 作用起始时间： 注射后1-2小时。
• 达峰时间： 无明显峰值（无峰值特征）；最大降糖效果分布在约8-16小时。
• 作用持续时间： 稳态时约22-24小时，在24小时给药间隔末期活性有所下降[16]。
• 达稳态时间： 每日一次给药2-4天。
• 日内变异性（CV%）： 降糖效果约40-50%。
• 日间变异性（CV%）： 约30-40%。

7.3 U-300（Gla-300，Toujeo）药代动力学

浓缩制剂（300 U/mL）以三分之一的体积递送相同剂量的胰岛素，产生更紧凑的皮下储存部位，表面积与体积比减小[16][21][22]：

• 生物利用度： 约70%（每单位胰岛素与Gla-100相似）。
• 作用起始时间： 注射后2-6小时（与Gla-100相比延迟）。
• 达峰时间： 无峰值；比Gla-100更平坦的曲线，葡萄糖输注率（GIR）曲线分布在更宽的区间。
• 作用持续时间： 稳态时大于30小时（vs Gla-100约24小时），在24小时给药间隔后仍有约5小时的有意义的降糖活性[16]。
• 达稳态时间： 3-5天（比Gla-100长，滴定期间需要耐心）。
• 日内变异性（CV%）： 约25-30%（显著低于Gla-100）[21]。
• 日间变异性（CV%）： 约20-25%（低于Gla-100）。

Gla-300更平坦、更延长的曲线特征解释了EDITION试验中在等效血糖控制下，与Gla-100相比夜间低血糖减少的持续发现[4][5][6][8]。

剂量-浓度关系： 由于储存部位表面积较小，从Gla-100换用相同单位剂量的Gla-300的患者，最初的胰岛素暴露量会较低。建议的方法是起始剂量与原剂量相同，但预计需要10-18%的更高剂量才能达到等效的稳态降糖效果[8][20][22]。

7.4 代谢产物药代动力学（M1和M2）

从皮下储存部位吸收后，甘精胰岛素会迅速且广泛地进行酶促处理[11][17]：

代谢途径：

1. 母体甘精胰岛素转化为M1： 皮下组织和循环中的羧肽酶裂解两个C端精氨酸残基（B31-Arg，B32-Arg），产生21A-Gly-人胰岛素（M1）。
2. M1转化为M2： 进一步处理会去除B链30位的苏氨酸，产生21A-Gly-脱30B-Thr-人胰岛素（M2）。

关键发现： 在治疗剂量（0.3-0.6 U/kg）下，母体甘精胰岛素在全身循环中几乎检测不到。M1是主要的循环成分（占可测量胰岛素相关物质的90%以上），负责几乎所有的代谢降糖作用[11]。

代谢产物药理学：

• M1在胰岛素受体（IR）上保留了完全的代谢效力——对于刺激葡萄糖摄取、糖原合成和抑制肝脏葡萄糖输出，与人胰岛素相当。
• M1对IGF-1受体的亲和力约为母体甘精胰岛素的1/10，对IGF-1R的亲和力与天然人胰岛素相当。
• M2的代谢效力与M1相似，对IGF-1R的亲和力也相似地低。
• Gla-100和Gla-300的代谢产物特征相同（相同的分子，相同的代谢）[17]。

这种代谢药理学是癌症安全性解决的关键：具有增强IGF-1R结合能力的分子（母体甘精胰岛素）在有意义的量上从未到达循环[11][12]。

7.5 特殊人群药代动力学

• 肾功能不全： 肾功能不全时胰岛素清除率降低；患有CKD 4-5期的患者通常需要减少20-40%的剂量以避免低血糖。没有特定的剂量调整方案；根据空腹血糖进行滴定。
• 肝功能不全： 肝脏糖异生减少，胰岛素清除率受损；患者可能需要显著降低剂量。密切监测血糖。
• 儿科（6岁及以上）： 按体重调整后，药代动力学与成人相似。Gla-100获批用于6岁及以上儿童；Gla-300的儿科数据有限。
• 老年人： 由于肾功能减退和拮抗调节反应受损，低血糖风险增加；建议保守的起始剂量（0.1 U/kg）和逐渐滴定。
• 妊娠： 数据有限。甘精胰岛素在妊娠期已作为标签外使用，观察性研究结果与NPH相似。在大多数国家未正式批准用于妊娠期。

8. 剂量-反应关系

8.1 按剂量和人群划分的HbA1c降低情况

甘精胰岛素的剂量-反应关系特征是随着剂量的增加，HbA1c逐渐降低，但受患者特异性胰岛素敏感性的调节：

2型糖尿病（初次胰岛素治疗）——典型剂量-反应：

• 起始剂量（0.1-0.2 U/kg/天，或约10单位）： 在12-16周内预期HbA1c降低0.5-0.8%，采用保守滴定。
• 滴定剂量（0.3-0.5 U/kg/天，稳态时的典型范围）： 预期HbA1c从基线降低1.0-1.5%（Treat-to-Target试验：8.6%降至6.96%）[3]。
• 更高剂量（0.5-1.0 U/kg/天）： 在胰岛素抵抗患者中达到；随着剂量增加，HbA1c降低的边际效益递减；低血糖风险成比例增加。
• 非常高剂量（大于1.0 U/kg/天）： 表明严重的胰岛素抵抗；考虑与GLP-1 RA联合使用或评估其他胰岛素抵抗原因。

1型糖尿病——基础剂量部分：

• 基础胰岛素通常占总日剂量的40-50%。
• 典型基础剂量：0.15-0.35 U/kg/天。
• 根据空腹血糖，每2-3天调整1-2单位。

ORIGIN试验剂量-反应[1]：

• 中位起始剂量：约2-10单位/天。
• 研究结束时（6.2年）中位剂量：约0.40 U/kg/天。
• 达到的平均空腹血浆葡萄糖：94 mg/dL（目标低于95）。
• 新发糖尿病减少28%（HR 0.72）。

8.2 对滴定的空腹血糖反应

Treat-to-Target算法[3]提供了最明确的剂量滴定反应：

• 空腹血糖高于180 mg/dL： 每3天增加6-8单位。
• 空腹血糖140-180 mg/dL： 每3天增加4单位。
• 空腹血糖120-140 mg/dL： 每3天增加2单位。
• 空腹血糖100-120 mg/dL： 每3天增加1-2单位。
• 空腹血糖80-100 mg/dL（目标范围）： 维持剂量。

大多数患者在滴定后8-16周内达到空腹血糖目标。ORIGIN试验表明，在6.2年的随访中，积极滴定至低于95 mg/dL是可行的且安全的[1]。

8.3 按剂量划分的低血糖风险

低血糖风险并非与剂量呈线性关系，而是在空腹血糖目标接近较低范围时不成比例地加速增加：

• 空腹血糖目标100-130 mg/dL：严重低血糖发生率约0.5事件/100人年。
• 空腹血糖目标80-100 mg/dL：严重低血糖发生率约1.0事件/100人年（ORIGIN）[1]。
• 空腹血糖目标低于80 mg/dL：风险急剧增加；不推荐。

9. 比较有效性

9.1 甘精胰岛素 vs. NPH胰岛素

Treat-to-Target试验和后续的荟萃分析提供了明确的比较数据[3][14]：

| 结果 | 甘精胰岛素（Gla-100） | NPH胰岛素 | 差异 | |---|---|---|---| | HbA1c降低 | -2.4%至约6.96% | -2.4%至约6.97% | 等效 | | 夜间低血糖 | 33%的患者 | 44%的患者 | 降低25%（p = 0.0136）[3] | | 严重低血糖（荟萃分析） | - | - | 甘精胰岛素降低46%[14] | | 严重夜间低血糖 | - | - | 甘精胰岛素降低59%[14] | | 体重增加（12周） | +2.0 kg | +2.0 kg | 相似 | | 给药频率 | 每日一次 | 每日一次或两次 | 甘精胰岛素优势 | | 注射时间灵活性 | 灵活（每天同一时间） | 睡前优先 | 甘精胰岛素优势 |

9.2 Gla-300（Toujeo）vs. Gla-100（Lantus）

EDITION汇总分析（n = 2,496名T2D患者）[8]：

| 结果 | Gla-300 | Gla-100 | 差异 | |---|---|---|---| | HbA1c降低 | 等效 | 等效 | 不劣于 | | 任何时间的确认低血糖（6个月） | - | - | Gla-300发生率降低14% | | 夜间确认低血糖（6个月） | - | - | Gla-300发生率降低31% | | 滴定期间的低血糖（0-8周） | - | - | Gla-300获益最显著 | | 体重增加 | -0.7 kg | 参考值 | Gla-300略有优势 | | 稳态时的基础胰岛素剂量 | 高10-18% | 参考值 | Gla-300需要更高剂量 |

9.3 甘精胰岛素（Gla-300）vs. 胰岛素地特仑

BRIGHT试验（初次胰岛素治疗T2D，n = 929）[9]：

| 结果 | Gla-300 | IDeg-100 | 差异 | |---|---|---|---| | HbA1c降低（24周） | 8.57%降至7.03% | 8.58%降至6.98% | LS均值差-0.05%（NS） | | 确认低血糖（低于54 mg/dL，滴定第0-12周） | 1.1%的发生率 | 2.4%的发生率 | Gla-300显著降低 | | 确认低血糖（24周总体） | 16.8% | 18.4% | 无统计学意义 | | 24周时的空腹血糖 | 108 mg/dL | 105 mg/dL | 无统计学意义 | | 体重变化 | +0.66 kg | +0.77 kg | 无统计学意义 |

CONCLUDE试验（已接受胰岛素治疗的低血糖风险T2D患者，n = 1,609）[10]：

| 结果 | IDeg-U200 | Gla-300 | 差异 | |---|---|---|---| | 总体症状性低血糖（主要终点） | - | - | RR 0.88（NS，p = 0.25） | | 夜间症状性低血糖 | - | - | RR 0.63（有利于地特仑） | | 严重低血糖 | - | - | RR 0.20（有利于地特仑） | | 体重变化 | 增加更多 | 参考值 | 地特仑组体重增加更多 |

9.4 甘精胰岛素 vs. 胰岛素地特仑

• 地特仑通常需要每日两次给药才能覆盖24小时（持续时间12-24小时）。
• 地特仑与体重增加略少相关（约0.5-1.0公斤的差异有利于地特仑）。
• 两者在HbA1c降低方面等效。
• 在等效的血糖目标下，甘精胰岛素和地特仑的低血糖发生率相当。
• 甘精胰岛素的每日一次给药提供了便利优势。

9.5 总结定位

在当前的基础胰岛素领域：

• NPH胰岛素： 成本最低；HbA1c降低效果等效；低血糖发生率显著更高；当成本是主要驱动因素时适用。
• Gla-100（Lantus/生物类似药）： 第一代基础类似物；每日一次无峰值曲线；比NPH低血糖发生率低25-59%；在许多情况下是首选基础类似物；生物类似药降低了成本障碍。
• Gla-300（Toujeo）： 第二代制剂；曲线更平坦；比Gla-100低血糖发生率低14-31%；在低血糖风险最高的滴定期间优先使用。
• 地特仑（Tresiba）： 超长作用时间（超过42小时）；日间变异性最低；在已接受胰岛素治疗的患者中可能具有夜间低血糖优势；成本较高。
• 地特仑（Levemir）： 通常需要每日两次给药；体重优势较小；自第二代类似物问世以来使用较少。

10. 增强的安全性特征

10.1 定量不良事件发生率

| 不良事件 | Gla-100（Lantus） | Gla-300（Toujeo） | 说明 | |---|---|---|---| | 总体低血糖（T2D，6个月） | 40-50%的患者 | 35-43%的患者 | EDITION汇总；发生率降低14%[8] | | 夜间低血糖（T2D，6个月） | 20-30%的患者 | 14-21%的患者 | EDITION汇总；发生率降低31%[8] | | 严重低血糖（T2D，年发生率） | 1.0-2.0/100人年 | 0.5-1.5/100人年 | Gla-300较低 | | 严重低血糖（T1D，年发生率） | 20-30/100人年 | 15-25/100人年 | T1D差异较小 | | 体重增加（T2D，6个月） | +0.5至+1.5 kg | +0.0至+1.0 kg | Gla-300略有优势 | | 体重增加（ORIGIN，6.2年） | +1.6 kg vs. 对照组 | - | 长期影响很小 | | 注射部位脂肪营养不良 | 5-10%（长期使用） | 5-10% | 取决于轮换实践 | | 抗胰岛素抗体 | 20-30%发生 | 相似 | 很少有临床意义 | | 过敏反应（局部） | 1-2% | 1-2% | 红斑、瘙痒 | | 过敏反应（全身） | <0.1% | <0.1% | 严重过敏反应极其罕见 | | 心血管事件（ORIGIN） | HR 1.02（NS） | - | 中性[1] | | 癌症发生率（ORIGIN） | HR 0.99（NS） | - | 中性[1] |

10.2 药物相互作用

增加低血糖风险的药物（增强降糖作用）：

• 磺酰脲类和格列奈类（药效协同作用；最常见的联合低血糖原因）
• GLP-1受体激动剂（与胰岛素联合使用时，胰岛素剂量减少10-20%）
• ACE抑制剂（可能增加胰岛素敏感性）
• 贝特类、氟西汀、MAO抑制剂、己酮可可碱、水杨酸盐（高剂量）
• 酒精（抑制肝脏糖异生）

降低降糖效果的药物（可能需要增加胰岛素剂量）：

• 皮质类固醇（强效胰岛素抵抗；可能需要增加20-40%剂量）
• 噻嗪类和袢利尿剂
• 拟交感神经药（例如，沙丁胺醇、伪麻黄碱）
• 非典型抗精神病药（奥氮平、氯氮平——显著的胰岛素抵抗）
• 烟酸、异烟肼
• 甲状腺激素
• 雌激素和孕激素（效果可变）

效果可变的药物：

• β受体阻滞剂（掩盖低血糖症状；可能损害拮抗调节）
• 奥曲肽/兰瑞肽（抑制胰岛素和胰高血糖素；净效应不可预测）
• 锂（可能增加或减少血糖）

10.3 主要安全警告

• 切勿静脉注射——甘精胰岛素仅设计用于皮下注射；微沉淀机制需要皮下组织环境。
• 不可在胰岛素泵中使用——酸性pH可能损坏泵组件，且微沉淀机制在泵管中不起作用。
• 请勿稀释或混合任何其他胰岛素或溶液。
• 首次使用前冷藏（2-8°C）；使用后，在室温下（低于30°C）储存最多28天（Lantus/生物类似药）或42天（Toujeo）。
• 切勿使用浑浊、变色或含有颗粒物的溶液——甘精胰岛素溶液应始终澄清无色。

11. 生物类似药和监管状态

美国（FDA）。

• 2000年4月20日： Lantus（甘精胰岛素100 U/mL）获批用于成人1型和2型糖尿病。随后扩展到6岁及以上儿科患者。
• 2015年12月16日： Basaglar（甘精胰岛素，礼来）获批作为后续生物制品。其未被指定为与Lantus可互换。
• 2015年2月25日： Toujeo（甘精胰岛素300 U/mL）获批用于成人1型和2型糖尿病，基于EDITION试验项目。
• 2021年7月28日： Semglee（甘精胰岛素-yfgn，Mylan/Biocon）获批成为美国首个可互换的生物类似胰岛素产品。INSTRIDE切换研究表明，在Semglee和Lantus之间交替使用时没有临床意义上的差异[19]。
• 2021年12月： Rezvoglar（甘精胰岛素-aglr，礼来）获批作为生物类似药；2022年11月获得可互换性指定。

可互换生物类似药的批准已显著降低了基础胰岛素治疗的成本。品牌Lantus笔式注射器（5 x 3 mL笔）的标价约为345-352美元，而可互换生物类似药（Semglee、Rezvoglar）的价格约为98-102美元。

欧盟（EMA）。 Lantus于2000年获批（部分市场为Optisulin）。Toujeo于2015年获批。多种生物类似药（Abasaglar/Basaglar、Semglee）已获批。

日本。 Lantus和Toujeo均已获批，并有其他生物类似药产品。

甘精胰岛素使用重组DNA技术在大肠杆菌（K12菌株）中生产。生产过程涉及A链和B链的分离表达（或作为前胰岛素前体表达），随后进行链组合、折叠、酶促处理和色谱纯化。最终产品配制成无菌、澄清、无色的pH 4.0溶液，并添加锌（Lantus为30 mcg/mL）作为稳定剂。Toujeo使用相同的制剂化学，但浓度为三倍。

12. 相关肽

See also: Liraglutide (Victoza / Saxenda), Semaglutide (Ozempic / Wegovy), Exenatide (Byetta / Bydureon), Amylin (Pramlintide / Symlin)

13. 参考文献

1. [1] ORIGIN Trial Investigators, Gerstein HC, Bosch J, et al. (2012). Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med. DOI PubMed
2. [2] ORIGIN Trial Investigators, Gerstein HC, Bosch J, et al. (2016). Cardiovascular and other outcomes postintervention with insulin glargine and omega-3 fatty acids (ORIGINALE). Diabetes Care. DOI PubMed
3. [3] Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J, et al. (2003). The Treat-to-Target Trial -- randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care. DOI PubMed
4. [4] Riddle MC, Bolli GB, Ziemen M, et al. (2014). New insulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 2 diabetes using basal and mealtime insulin (EDITION 1). Diabetes Care. DOI PubMed
5. [5] Yki-Jarvinen H, Bergenstal R, Ziemen M, et al. (2014). New insulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 2 diabetes using oral agents and basal insulin (EDITION 2). Diabetes Care. DOI PubMed
6. [6] Bolli GB, Riddle MC, Bergenstal RM, et al. (2015). New insulin glargine 300 U/mL compared with glargine 100 U/mL in insulin-naive people with type 2 diabetes on oral glucose-lowering drugs (EDITION 3). Diabetes Obes Metab. DOI PubMed
7. [7] Home PD, Bergenstal RM, Bolli GB, et al. (2015). New insulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 1 diabetes (EDITION 4). Diabetes Care. DOI PubMed
8. [8] Ritzel R, Roussel R, Bolli GB, et al. (2015). Patient-level meta-analysis of the EDITION 1, 2, and 3 studies -- glycaemic control and hypoglycaemia with new insulin glargine 300 U/mL versus glargine 100 U/mL in people with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. DOI PubMed
9. [9] Rosenstock J, Cheng A, Engel SS, et al. (2018). More similarities than differences testing insulin glargine 300 units/mL versus insulin degludec 100 units/mL in insulin-naive type 2 diabetes -- the randomized head-to-head BRIGHT trial. Diabetes Care. DOI PubMed
10. [10] Philis-Tsimikas A, Klonoff DC, Engel SS, et al. (2020). Risk of hypoglycaemia with insulin degludec versus insulin glargine U300 in insulin-treated patients with type 2 diabetes -- the randomised, head-to-head CONCLUDE trial. Diabetologia. DOI PubMed
11. [11] Bolli GB, Hahn AD, Schmidt R, et al. (2012). Plasma exposure to insulin glargine and its metabolites M1 and M2 after subcutaneous injection of therapeutic and supratherapeutic doses of glargine in subjects with type 1 diabetes. Diabetes Care. DOI PubMed
12. [12] Owens DR. (2012). Glargine and cancer -- can we now suggest closure?. Diabetes Care. DOI PubMed
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19. [19] Mylan Inc / Biocon. (2021). Insulin glargine-yfgn (Semglee) switching study -- INSTRIDE. Diabetes Care. PubMed
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